论文ID
题目：Unified rhombic lip origins of group 3 and group 4 medulloblastoma
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年9月21日
通讯作者单位：多伦多市病童医院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05215-w
论文ID
题目：A mitotic chromatin phase transition prevents perforation by microtubules
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年9月21日
通讯作者单位：圣裘德儿童研究医院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05208-9
主要内容：
髓母细胞瘤的某些儿童脑瘤亚群是如何产生的一直不清楚。现在有证据表明，一种只在发育中的人类大脑中发现的细胞类型是这些肿瘤的起源。
髓母细胞瘤的脑瘤是一种相对常见的儿童癌症类型，包括四个不同的亚群。其中两个亚群的遗传原因和细胞起源已经确定（分别称为WNT和SHH，是根据与这两个类别相关的信号蛋白命名的）。然而，对其余两组（称为第3组和第4组）的了解要少得多，它们占了大多数病例。作者对这些亚组的起源和原因进行了深入探讨。
在过去的十年中，使用DNA和RNA测序技术分析来自癌症患者的大量临床样本，发现了以前认为相同的肿瘤中的基因改变、信号通路变化和基因表达特征的模式。这方面的一个明显例子是髓母细胞瘤，它在历史上被定性为一种单一类型的癌症，由其假定的起源位置（被称为小脑的大脑区域）和肿瘤细胞形状来定义。此后，国际研究合作完善了髓母细胞瘤的基因图谱，将该疾病分为四个亚组。
WNT和SHH亚群是由基因改变引起的，分别导致Wingless（WNT）和Sonic hedgehog（SHH）信号通路的过度激活。尽管某些基因改变，如MYC基因的额外拷贝，与第3组和第4组髓母细胞瘤有关，但许多这类肿瘤的根本原因还没有被完全理解。此外，第3组和第4组髓母细胞瘤的基因表达模式趋于一致，这进一步提出了它们是否有独特或共同的起源的问题。
通过将髓母细胞瘤亚组特有的基因改变和分子特征与人类小脑发育的独特特征相结合，对这些问题进行了说明（图1）。这两篇论文从不同的实验角度提出，人类小脑发育过程中某一特定细胞群的分化缺陷，即产生称为菱形唇室下区（RLSVZ）的祖细胞，是第3组和第4组髓母细胞瘤的来源。
Smith及其同事利用发育中的人类小脑单细胞的基因转录图谱，发现第3组和第4组肿瘤的转录与RLSVZ的祖细胞相关的基因表达模式相吻合，这些祖细胞产生了一组称为单极刷细胞的神经元。此外，一些第3组髓母细胞瘤也表达了编码光感蛋白的基因。这是一个令人惊讶的发现，因为这种表达被认为不是发育中或成年小脑的标志。然而，作者表明，这些光感受器基因确实由人类RLSVZ的单极刷细胞的祖先正常表达，这表明它们的表达并没有因为癌症相关的异常而被异常开启。此外，当Smith等人使用各种测序技术检查与第3组和第4组髓母细胞瘤相关的突变基因时，他们发现这种特征与人类RLSVZ的转录模式特别匹配。这一发现表明RLSVZ细胞类型特异性基因活动与这些基因在第3组和第4组髓母细胞瘤中受影响的原因有直接联系。
Hendrikse及其同事采取了不同的途径。他们研究了第3组和第4组肿瘤中的基因突变，并确定了在编码CBFA复合物成员或与之相关的相互作用蛋白的基因中反复出现的一种变化，称为功能缺失突变，CBFA复合物是一种招募蛋白（被描述为表观遗传修饰剂）的蛋白质复合物，这些蛋白修改了细胞核中称为染色质的蛋白质-DNA复合物。这种改变可能反过来调节细胞分化过程中的发育程序。作者报告了CBFA2T2的表达证据，这是一个与CBFA复合物相关的基因，在RLSVZ的表达。Hendrikse等人比较了发育中的人类小脑和髓母细胞瘤样本中的单细胞转录特征，显示第3组和第4组髓母细胞瘤的特征与单极刷细胞的祖先最相似。综合这些证据，作者推测RLSVZ是第3组和第4组髓母细胞瘤的细胞起源，而这些肿瘤是由CBFA复合物的功能紊乱所驱动。
这两个研究小组从不同的方向出发，得出了类似的结论。他们的发现呼应了以前的工作，即根据髓母细胞瘤和小脑发育中的细胞之间的转录比较，牵涉到更多分化的单极刷细胞类型。为什么在这些比较研究中没有发现单极刷细胞的祖先？这两篇新论文指出了物种间的差异，即人类存在RLSVZ，单极刷细胞的增殖祖细胞在人类发育过程中更持久，以及人类和小鼠细胞的转录差异。因此，这两篇论文都提供了证据来支持这样的论点：人类中大量的单极刷状细胞祖细胞对我们这个物种构成了发展为第3组或第4组髓母细胞瘤的高风险。这两项研究以及刚刚发表的一篇相关论文，回答了关于第3组和第4组髓母细胞瘤起源的关键问题。然而，其他问题仍然存在。必须确定CBFA复合物在单极刷状细胞祖细胞分化过程中的确切功能，以证实该复合物的破坏会推动这些髓母细胞瘤亚群的发展。以前研究SHH和WNT髓母细胞瘤的工作使用了基因工程小鼠模型来识别和确认这些肿瘤的细胞起源。这两项最新研究的作者强调了物种间的差异，对这种研究途径提出了警告。使用称为器官的三维组织培养物研究人体组织的系统的进展提出了一个有吸引力的替代方法。然而，为了充分利用这一实验平台的力量，需要改进促进小脑特定细胞系分化的方案。
了解这些肿瘤的起源可能会导致改进的治疗策略的发展：我们可以设想针对CBFA复合体突变或光感受器基因表达水平高于正常水平所导致的RLSVZ分化程序紊乱的疗法。改良后的动物模型系统再现了人类特有的基本差异，这也可能导致对这些肿瘤的新认识。此外，作者的工作可能为改进癌症高危人群的筛查方法铺平道路，以便在发展的早期阶段拦截肿瘤。
每个坏蛋都有一个起源故事，髓母细胞瘤也不例外。让我们希望这些发展将导致英雄般的成功，提供临床效益。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05215-w
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05208-9
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