Nature：脑干ADCYAP1+神经元控制疾病行为的多个方面

导读

感染在动物身上诱发了一系列的多态反应，包括厌食、脂肪减少、嗜睡和温度变化，统称为疾病行为。尽管这些反应已被证明是适应性的，但其背后的神经机制还没有被阐明。作者使用了一套无偏见的方法来证明脑干中特定的神经元亚群可以控制对细菌内毒素的各种反应，这种细菌内毒素可以有效地诱发病态行为。全脑活动图显示，在LPS处理后，孤束核（NTS）和后区（AP）的神经元亚群会急性表达FOS，而且作者发现在FOS2A-iCreERT2（也称为TRAP2）小鼠中，这些特定的神经元随后被重新激活，复制了疾病的行为和热成分。此外，对LPS激活的神经元的抑制削弱了对LPS的所有行为反应。NTS-AP的单核RNA测序被用来识别LPS激活的神经群体，作者发现NTS-AP中ADCYAP1+神经元的激活完全再现了LPS引起的反应。此外，对这些神经元的抑制大大减少了注射LPS后出现的厌食、脂肪减少和运动停止。这些研究表明，LPS的多重影响是由一个神经元群体引起的，该神经元群体对疾病反应的典型要素是必要的和充分的，因此在大脑和对感染的反应之间建立了一个关键的联系。

论文ID

题目：Brain-restricted mTOR inhibition with binary pharmacology

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年9月7日

通讯作者单位：霍华德-休斯医学研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05161-7

主要内容：

感染后被激活的专门神经元已在大脑中被确认。这些神经元协调了一系列的疾病行为，帮助身体应对疾病和抵抗感染。

我们怎么知道自己什么时候生病了？我们可能会出现寒战、发烧和疼痛，感到疲倦，食欲不振，或逃避我们通常喜欢的人和活动。这些生理反应被称为疾病行为，尽管令人不快，但它们对于重组身体功能、帮助身体应对疾病和优先安排资源以抗击感染至关重要。疾病行为是由大脑驱动的，但大脑是如何知道有感染的？作者描述了大脑中协调小鼠疾病行为的一个专门的神经元群体。

作者在实验中使用了一种成熟的动物感染模型。他们给小鼠注射了一种叫做脂多糖（LPS）的分子，它存在于细菌中，被广泛用于模拟细菌感染。虽然LPS处理不能再现细菌感染的所有方面，但它可以很好地控制动物的病情，并最大限度地减少动物之间的变化。此外，它使研究人员能够将宿主的反应与可能由细菌引起的组织和器官的二次损伤脱钩。研究人员给小鼠注射了受控剂量的LPS，引发了小鼠吃喝的减少、运动的停止和动物核心体温的降低。

接下来，Ilanges及其同事分析了注射LPS后动物大脑中一种叫做FOS的蛋白质的产生--一种激活细胞的标志。他们观察到许多大脑区域的神经元活动迅速增加，包括脑干的两个区域：孤岛核（NTS）和邻近的后区（AP）。为了确定可能介导疾病行为的特定神经元群体，作者对注射LPS后在NTS和AP激活的神经元进行了单核RNA测序。测序使研究人员能够生成LPS激活的神经元的基因表达谱，他们将其与没有LPS感染的基线条件下的神经元谱进行比较。这揭示了被LPS激活的八个神经元群体。

对这些神经元群的选择性操作显示，其中一个神经元--以一种叫做Adcyap1的神经肽分子的表达为特征的神经元--在介导疾病行为方面发挥了关键作用。抑制Adcyap1神经元可减少疾病症状，并防止注射了LPS的小鼠停止吃喝和运动。相比之下，这种神经元群体的靶向激活引发了没有接触过感染或LPS的健康小鼠的生病行为，这意味着Adcyap1神经元负责驱动生病行为。

有趣的是，尽管抑制Adcyap1神经元会减弱疾病行为的某些方面，但它并不影响核心体温。其他神经元可能对这一效应有贡献吗？Ilanges及其同事确定了许多其他对LPS有反应的大脑区域。其中最突出的是视前区，它是调节体温的关键，在大脑的下丘脑中发现。今年发表在《自然》杂志上的另一篇论文，由Osterhout等人发表，报告了与这一观点一致的结果。它发现位于下丘脑的细胞群--顶叶器官（OVLT）和周围的腹内侧视前区（VMPO）--在调节核心体温、寻求温暖的行为、食欲减退和对LPS的反应中发挥了作用。

也许这两个脑区--脑干的AP和NTS，以及下丘脑的OVLT和VMPO--在控制疾病行为方面具有互补或重叠的作用，前者驱动运动的停止，后者驱动体温的变化，两者都控制食欲的丧失。耐人寻味的是，AP和OVLT是仅有的几个缺乏血脑屏障保护结构的脑区中的两个，血脑屏障可防止体内不需要的有害物质进入大脑。因此，体内细菌等病原体产生的信号可以进入AP和OVLT，并与当地神经元相互作用，诱发大脑中的免疫信号，引发脑介导的免疫反应。AP和OVLT在控制食物和水的摄入、心血管功能、睡眠和体温方面也有重叠的作用。此外，AP会诱发恶心并减少食物摄入，而OVLT则控制口渴、体温和发烧。因此，这两个脑区都参与其中也就不足为奇了。

感染可能如何激活特化神经元？Ilanges等人提出，Adcyap1神经元可以被外周免疫分子激活，当免疫系统检测到病原体的存在时，这些分子在体内产生。这些分子可能穿过不完整的血脑屏障或激活向NTS和AP传递信息的外周迷走神经或脊柱神经。Osterhout及其同事表明，VMPO神经元为应对病原体而产生的分子表达受体蛋白。他们还发现，感染产生的免疫信号穿过血脑屏障，引发其他分子的局部产生，促进VMPO和OVLT神经元的激活。被激活的神经元会刺激下游的大脑中心，以协调对感染的生理和行为反应。

下一步是研究NTS和AP中Adcyap1神经元的激活所引发的下游脑区，以及它们如何介导作为疾病行为特征的生理反应。此外，一个开放的问题是如何控制疾病反应的持续时间，以及相同的神经元回路是否参与介导病毒感染的长期慢性症状。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05161-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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