心脏：我命由“天”不由人！孙正/张丽蕾/宋江平发现熬夜导致心脏病的因果联系

核受体 Rev-erbα/β 是生物钟的关键组成部分，已成为心脏病的药物靶点，但尚未在体内研究心脏 Rev-erb 的功能。昼夜节律紊乱与心脏病有关，但尚不清楚心脏分子时钟功能障碍是否与任何自然发生的人类心脏病的进展有关。肥胖悖论是指肥胖对心力衰竭的看似保护作用，但机制尚不清楚。

近期，贝勒医学院孙正，张丽蕾及中国医学科学院/北京协和医学院宋江平共同通讯在Circulation（IF=30）在线发表题为“Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox”的研究论文，该研究发现心脏特异性 Rev-erbα/β 敲除 (KO) 小鼠表现出进行性扩张型心肌病 (DCM) 和致死性心力衰竭。KO 心肌中脂肪酸氧化受损，特别是在光周期中，先于收缩功能障碍，同时过度依赖碳水化合物的利用，尤其是在暗周期中。在黑暗周期中增加膳食脂质或糖的供应不会影响 KO 小鼠的心脏功能障碍。然而，肥胖与全身性胰岛素抵抗相矛盾地改善了 KO 小鼠的心脏功能障碍，这与仅在光循环中脂质氧化基因的拯救表达有关。抑制光循环中的糖酵解和暗循环中的脂质氧化，但反之亦然，可改善 KO 小鼠的心脏功能障碍。

总之，该研究在多组学水平上描述了时钟介导的预期和营养诱导的心肌代谢反应之间的时间协调。肥胖悖论可归因于由于全身性胰岛素抵抗和肥胖，在禁食周期中脂肪脂肪分解导致心脏脂质供应增加。心脏分子表型可能与人类 DCM 相关。Rev-erb 下游的心肌生物能量学可能是治疗心力衰竭和 DCM 的时间疗法靶点。

众所周知，一天中的时间差异导致许多不良心血管事件的发生率，包括心肌梗塞、心源性猝死、缺血性中风和室性心律失常。对于心脏相关的生理因素，例如睡眠、激素、凝血或纤溶因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、自主神经系统和心脏本身，也观察到了稳定的昼夜节律。这些昼夜节律是由对环境变化的反应和预期共同驱动的。这种预期是由分子生物钟机制介导的，该生物钟机制由多个转录因子组成，形成正反馈环和负反馈环。分子钟机制在许多组织和器官中普遍存在。目前尚不清楚人类的心脏分子时钟功能障碍是否与任何自然发生的心脏病的进展有关。

关键的时钟成分 Rev-erbα/β 是具有配体结合域的核受体，使其比一般转录因子更容易成药。小分子 Rev-erb 激动剂和拮抗剂是可用的，并且在动物模型中显示出对睡眠、情绪或代谢紊乱的有希望的治疗效果。有趣的是，Rev-erb 激动剂和拮抗剂都对心脏有益。

Rev-erb 激动剂可以减轻压力超负荷引起的小鼠心脏肥大、心肌梗死或心肌缺血再灌注。Rev-erb 拮抗剂在睡眠到清醒的过渡中增加离体心肌缺血再灌注耐受性。激动剂和拮抗剂的矛盾有益作用可能与 Rev-erb 的时间振荡和相位特异性作用或给药时间有关。目前尚不清楚这些小分子是直接作用于心脏还是通过其他外周组织起作用，因为尚未在体内研究心脏 Rev-erb 如何调节心脏功能。

虽然肥胖是心力衰竭的危险因素，但体重指数（BMI）较高的心力衰竭患者的预后优于BMI较低的患者。目前尚不清楚肥胖是否仅仅反映了整体更好的健康状况或是否具有心脏保护作用。在动物模型中，饮食诱导的肥胖可以在一定条件下改善心力衰竭，但饮食诱导的肥胖会损害心脏功能，而长期高脂饮食可以模拟糖尿病心肌病。

Rev-erb 的心肌细胞特异性消融导致进行性和致命的心力衰竭（图源自Circulation ）

该研究生成了具有心脏特异性 Rev-erbα/β 敲除 (KO) 的小鼠品系，表征了心脏表型，进行了多组学（RNA-seq、ChIP-seq、蛋白质组学和代谢组学）分析，并进行了饮食和药物治疗实验来评估一天中的时间效应。该研究发现KO 小鼠表现出进行性扩张型心肌病 (DCM) 和致死性心力衰竭。成人心脏中 Rev-erbα/β 的可诱导消融导致相似的表型。KO 心肌中脂肪酸氧化受损，特别是在光周期中，先于收缩功能障碍，同时过度依赖碳水化合物的利用，尤其是在暗周期中。

在黑暗周期中增加膳食脂质或糖的供应不会影响 KO 小鼠的心脏功能障碍。然而，肥胖与全身性胰岛素抵抗相矛盾地改善了 KO 小鼠的心脏功能障碍，这与仅在光循环中脂质氧化基因的拯救表达有关。抑制光循环中的糖酵解和暗循环中的脂质氧化，但反之亦然，可改善 KO 小鼠的心脏功能障碍。心脏 Rev-erb 基因表达的时间模式改变与患有 DCM 的人类心脏的心脏扩张严重程度相关。

总之，该研究在多组学水平上描述了时钟介导的预期和营养诱导的心肌代谢反应之间的时间协调。肥胖悖论可归因于由于全身性胰岛素抵抗和肥胖，在禁食周期中脂肪脂肪分解导致心脏脂质供应增加。心脏分子表型可能与人类 DCM 相关。Rev-erb 下游的心肌生物能量学可能是治疗心力衰竭和 DCM 的时间疗法靶点。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076

转自：“iNature”微信公众号

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