药物分子的发现

我们所熟知的药物大都来源于化学合成，例如镇痛药(对乙酰氨基酚)、抗生素(青霉素)、激素(胰岛素)、疫苗(流感疫苗)等。人们发现这些药物的方法主要有两个，一是非理性的筛选，另一个则是基于结构的理性药物设计。

非理性筛选

非理性筛选方法流程

天然产物的收集

这种药物发现的途径始于从其栖息地收集天然材料。其中可能包括植物的叶子、茎、树皮和根。化合物是利用醇等有机溶剂从天然材料中提取出来的。植物材料中的单宁和叶绿素通常使用色谱柱去除，因为它们会干扰筛选。人们从各种动植物提取感兴趣的成分，甚至蛇的毒液也被收集起来进行筛选。

例如，第一个血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂——替普罗肽，它是一种抗高血压药物，用于心脏病发作后使用。活性成分是从一种南美毒蛇的毒液中分离出来的。其他知名的卡托普利和依那普利等ACE抑制剂也都是在毒液化学结构改造的基础上开发的。四环素类抗生素是一类来源于细菌的抗生素。金霉素分离自金霉素链霉菌，土霉素分离自龟裂链霉菌。四环素通过与细菌核糖体上的受体结合并抑制细菌蛋白质合成而发挥作用。

天然产物在线免费数据库大集合！

自然届中一些有趣的小分子化合物

高通量筛选

通过收集、鉴定、提取、分离和纯化等方法人们获得了大量的具有多样性的天然产物分子，下一步则是快速且有效地从其中寻找特定靶点的先导化合物。使用湿的实验室化学过程筛选数以千计的天然产物是极其耗时的。为了缓解这一问题，最新的筛查技术是基于实验室自动化和计算机系统。这被称为高通量筛选( HTS )或超高通量筛选( UHTS )。这两个系统每天分别可以筛选几千个和几十万个样本。

基于实验的HTS系统的核心是一个平板或托盘，上面有微小的孔，在那里检测试剂和样品被沉积，并监测它们的反应。这些板块从最开始的96孔改为384孔，现在改为高密度的1536孔和3456孔格式，从而能够进行大规模筛选。在测试过程中，化学合成物、细胞或酶-可以被涂布到板上或以液体形式与测试样品一起沉积到孔中。有些孔作为对照可能是空。然后利用各种检测技术，检测反应信号。这些信号表示"命中"，信号的强度表示"命中"的质量。具有良好质量"命中"的先导化合物值得进一步评价，作为潜在的候选化合物进行优化或改造，成为候选药物。

实验高通量筛选基本原理

理性的药物设计

随着结构生物学的进步，大量的蛋白-小分子复合物晶体结构被报道，基于这种三维结构的知识进行合理的药物设计已成为主流的要物研发策略。关于受体或其蛋白质结构的信息将在药物发现的早期阶段消除不可能的药物候选者，并显著提高获得成功药物的概率。这种策略对于结构的依赖较高，通常获得晶体结构的方法有X-衍射、核磁共振(NMR)，以及近年备受瞩目的冷冻电镜等技术。

蛋白结构转换的可视化

蛋白质结构修复处理工具PDBFixer

基于结构的药物设计需要谨慎对待晶体结构

晶体结构

当X射线光束聚焦在这些晶胞的不同方向上，规则的晶格排列散射X射线，并产生由数千个衍射斑点组成的三维衍射图案。每个衍射斑点的强度是由分子中的原子(以电子密度表示)在某一取向上的建设性干涉的总和，而尺寸和图案排列是由于这些原子在蛋白质分子中的几何位置。从衍射光强和衍射图案，以及求解衍射光束的相位角(数学正弦函数中的角)，使用高度复杂的数学函数来确定蛋白质结构。.X-衍射方法的最大缺陷是需要提前对蛋白质进行结晶处理，而有些蛋白天然无法形成晶体，为了帮助接近，人们会进行温度和PH变化处理，有时会加入一些离子或者沉淀剂。这就是为什么一些晶体结构中总是含有一些和蛋白质本身无关的杂原子。

X-衍射解析蛋白流程

冷冻电镜技术的基本原理是将生物大分子溶液置于电镜载网上形成一层非常薄的水膜，然后利用快速冷冻技术将其瞬间冷冻至液氮温度下。冷冻速度非常快，以至于水膜无法形成晶体，而是形成一层玻璃态的冰。生物大分子就被固定在这层薄冰里。将这样的冷冻样品保持低温放置在透射电子显微镜下观察，从而获得生物大分子的结构，被称为冷冻电镜技术。其优势是可以无需费时的结晶过程即可衡量蛋白结构，这弥补了X-衍射方法的缺陷。

计算化学

如今，基于计算机辅助药物设计已经参与到药物发现的各个方面，在前期的药物发现中计算辅助药物筛选尤其扮演重要的角色，它加速了药物发现周期和节省了研发成本。如今，AI技术也渗入到药物研发领域，诞生了AIDD,它与CADD的本质区别在于，前者是对知识的归纳总结,它的输入是分子结构，根据自身模型能够设计出更好的新的分子，而后者则是更多承担对设计出的分子进行结合模式和亲和力的评价工作。

转自：“国家纳米科学中心”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！