2022年8月16日，默沙东（MSD）和环形 RNA 疗法研发公司 Orna Therapeutics 宣布达成一项总额高达36.5亿美元的合作协议，以发现、开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。
根据协议，默沙东将向 Orna 公司支付1.5亿美元预付款，默沙东将在今年第三季度支付这笔款项。Orna 还将有资格获得高达35亿美元的与多个疫苗和治疗计划进展相关的开发、监管和销售里程碑付款，以及合作中获得的任何获批产品的特许权使用费。Orna 将保留其 oRNA-LNP 技术平台的权利，并将继续推进肿瘤学和遗传疾病等领域的其他全资项目。
此外，8月16日，Orna 宣布完成2.21亿美元B轮融资，其中默沙东作为新投资者在此轮融资中投资1亿美元。此轮融资将用于推进其原位 CAR-T 疗法 isCAR 走向临床，以及其他内部和合作临床前项目的开发。
Orna 创始人、麻省理工学院（MIT）教授 Daniel G. Anderson 表示，基于线性 mRNA 的新冠疫苗已经验证了 RNA 疗法的前景，而 Orna 开发的下一代环形 RNA 不仅具有作为疫苗的前景，还可以作为一系列疾病的治疗方法。
默沙东高级副总裁 Fiona Marshall 表示，这项广泛的战略合作将默沙东在核酸生物学、临床开发和制造方面的重要专业知识与 Orna 引人注目的环形RNA技术结合，以探索开发新一代疫苗和疗法的机会。期待与 Orna 公司才华横溢的科技团队合作。
Orna 公司首席执行官 Tom Barnes 表示，很高兴与默沙东合作，默沙东是一家致力于突破性科学的公司，他们已经认识到 oRNA 平台可以为患者带来的潜力。oRNA 技术加上新颖的递送解决方案旨在释放RNA在治疗和疫苗中的全部潜力。Orna 和默沙东的综合专业知识旨在加速 RNA 疗法的开发，为患者带来更好的治疗选择。
辉瑞/BioNTech 和 Moderna 的新冠 mRNA 疫苗大获成功，激发了整个科学界对 mRNA 疗法的研究。mRNA 疗法的目标不是使用 mRNA 来制造抗原，而是在患者的细胞内按需生产蛋白质，从而实现对疾病的治疗。
mRNA 的应用方向有很多，例如用来治疗罕见疾病的蛋白替代疗法、产生激素、产生用来治疗癌症的单克隆抗体或免疫刺激蛋白，产生用来治疗自身免疫疾病的细胞因子或转录因子等。
在 mRNA 疗法中，线性 mRNA 是首选，但它的缺点也很明显。必须在合成时进行大量修饰，以抵抗细胞内核酸酶的降解以及避免引起先天性免疫刺激，然后再通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，整个生产效率低下，价格昂贵。而且，即便如此，修饰后的线性 mRNA 的半衰期仍然较短，这大大限制了其治疗性蛋白的产量。
而环形RNA（circRNA）因其首尾相接的环形结构，能够抵御细胞内核酸酶的降解，因此更为稳定，免疫原性也更低，成为线性 mRNA 的良好替代品。
环形RNA（circRNA）疗法源于麻省理工学院（MIT）的 Daneil Aderson 团队于2018年在 Nature Communications 期刊发表的一篇论文。
该研究证实工程化 circRNA 可在真核细胞中稳定、高效表达蛋白，开创了外源 circRNA 在真核细胞中表达蛋白的新应用，也证明了 circRNA 是线性 mRNA 的有效替代品。
基于这项研究，Daneil Aderson 和 Alex Wesselhoeft 等人于2019年创立了 Orna Therapeutics。
这是世界首家利用 circRNA 开发新疗法的公司。2021年2月，该公司完成首轮融资8000万美元，并于2022年8月15日完成2.21亿美元的B轮融资。
Orna Therapeutics 目前公布了4条研发管线，分别是原位 CAR-T 细胞治疗、DMD 疗法、新冠疫苗，以及1款未公开信息的管线。
Orna 目前的主导项目的治疗癌症的原位 CAR-T 细胞疗法。目前已有5款自体工程化 CAR-T 细胞疗法获得 FDA 批准用于治疗血液类癌症，这些疗法都需要使用慢病毒在体外基因工程改造自体 T 细胞，然后再扩增并回输到患者体内。这导致了 CAR-T 细胞疗法价格高昂，而且很难控制这些改造后的 T 细胞在患者体内发生了多少扩增，失控的扩增会导致严重的副作用——细胞因子释放综合征（细胞因子风暴）。
而 Orna 使用脂质纳米颗粒（LNP）向体内递送 circRNA 编码的 CAR，从而在体内原位产生 CAR-T。这与当前的 CAR-T 细胞疗法不同，它不再是一种活细胞药物，而是更像传统药物，有半衰期，有表达高峰，会逐渐减少，使得治疗结果更可预测，而且无需在治疗前清髓，代表了一种价格更低、更安全的癌症治疗方法。Orna 计划在2024年将这款原位 CAR-T 疗法推进到临床实验。
2022年5月16日，在美国细胞基因治疗行业会议（ASGCT）上，Orna 发布的数据显示，五剂抗 CD19 isCAR 能够完全清除急性淋巴细胞白血病小鼠异种移植模型中的肿瘤。此外，在该会议上，Orna 还发布了 LNP 递送 circRNA 编码的微型肌营养不良蛋白在杜氏肌营养不良（DMD）小鼠模型中的治疗效果。
Orna Therapeutics 在其官网上表示，将线性 mRNA 的想法抛之脑后，创造完全工程化的环形 RNA——oRNA，作为一种全新的 RNA 药物，可以充分发挥 RNA 的潜力，并有望改变我们治疗疾病的方式。oRNA 技术在癌症、再生医学、蛋白质替代、传染病和自身免疫疾病等多个领域具有广泛应用潜力。将 oRNA 与新型递送技术结合，有望开创 RNA 治疗的下一个突破。
新冠疫情以来，mRNA 疫苗大获成功，同时，基于 circRNA 的 mRNA 疫苗和疗法研发公司开始出现，Orna Therapeutics、Laronde，以及国内的环码生物、圆因生物、科锐迈德等公司先后成立，并受到广泛关注。
转自：“生物世界”微信公众号
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