渤健在临床前口服帕金森药物上押注7亿美元，加强神经退行性疾病管线

2022年6月6日，渤健公司（Biogen）宣布，已经和 Alectos Therapeutics 签订许可和合作协议，以开发和商业化一种新的临床前选择性 GBA2 抑制剂 AL01811。

根据协议条款，Biogen 将向 Alectos Therapeutics 支付 1500 万美元的预付款，以获得 AL01811 和其他未命名分子的全球独家许可。此外，如果合作达到某些里程碑，Alectos 有资格获得高达 7750 万美元的潜在开发付款和 6.3 亿美元的潜在商业付款。

此次合作将 Alectos 在小分子治疗方面的专业知识与 Biogen 在运动障碍方面的开发能力相结合。Biogen旗下已经有三款在研帕金森药物，都处于临床1期。

AL01811 是一款口服小分子GBA2 抑制剂，可以用于改善帕金森病（PD）患者的治疗，目前该药物正处于临床前开发阶段。

β-萄糖脑苷脂酶（GBA）基因定位于人染色体 1q21，全基因长 7.6kb，含有11个外显子。该基因编码葡萄糖脑苷脂酶，是一种溶酶体酶，该酶有536个氨基酸组成，能将葡萄糖脑苷脂水解为神经酰胺被机体所利用。

越来越多的证据表明，溶酶体功能障碍在包括帕金森病在内的神经退行性疾病的病理学中起着关键作用。小分子 GBA2 抑制剂已被证明可降低溶酶体 pH 值并提高溶酶体质子泵 V-ATPase 的水平，而 V-ATPase 有助于维持溶酶体功能所需的酸性 pH 值。

全世界有超过 1000 万人患有帕金森症，仅美国就有近 100 万患者，这比被诊断患有多发性硬化症、肌肉萎缩症和肌萎缩性侧索硬化症的人数总和还要多。预计到 2030 年，这一数字将增加到 120 万。目前，暂时没有针对该作用机理的帕金森病药物成功获批上市，这意味着寻求减缓疾病进展的患者之间还存在巨大的未满足需求。

Alectos：专注精神疾病领域的小分子抑制剂

Alectos Therapeutics 专注于发现和开发临床前用于治疗神经系统疾病的新型小分子疗法，以解决暂无有效治疗方法的复杂神经系统疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病。

目前，Alectos旗下仅公布了两款小分子抑制剂：一款靶向 OGA，另一款则靶向 GBA2，另外还有针对帕金森疾病的在研项目尚未公布靶点。

O-连接的N-乙酰葡糖胺糖基化修饰（O-GlcNAcylation）是一种存在于蛋白质 Ser/Thr 上的翻译后修饰。它参与细胞内的信号传递,并与神经退行性疾病、Ⅱ型糖尿病、癌症等许多疾病的发病机理密切相关。而O-连接的N-乙酰葡糖胺水解酶（O-GlcNAcase，OGA）是生物体内唯一水解蛋白质 O-GlcNAc 修饰的糖苷酶。因此，OGA 小分子抑制剂是调节细胞中蛋白质 O-GlcNAc 水平的有效策略，利于阿尔茨海默病等相关神经退行性疾病新型药物的开发。

早在2010年，Alectos 曾与默克公司达成合作开发协议，共同识别和开发调节 O-连接 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（O-GlcNAcase）的化合物，该酶被认为与阿尔茨海默氏症的发展有关疾病和潜在的其他疾病。当时， Alectos有资格获得总额为 2.89 亿美元的研究、开发和监管里程碑费用。

双方成功发现了一种小分子抑制剂 MK-8719，并成功推进到临床1期实验，证明其具有良好的安全性和耐受性。目前，Alectos 已经撤回了该项目，重新开发研究新的 OGA 抑制剂项目，用于阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）及相关疾病的治疗。

这次合作或许是渤健想要保持行业领先地位的又一次努力。2021年6月7日，FDA宣布，渤健阿尔茨海默病新药 Aduhelm（aducanumab，阿杜卡奴单抗）获批使用。虽然头顶近20年来首个被FDA批准上市的“神药”光环，Aduhelm 自上市以来却是一波三折，争议不断。

特别是2021年下半年以来，Aduhelm 先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响。今年4月22日，渤健宣布决定撤回 Aduhelm 在欧洲的上市申请。

据渤健公布2022年第一季度财报，公司总营收25.23亿美元，同比下降6%。其中， Aduhelm 第一季度销售额为280万美元，远低于预期。

而渤健的同行们正在前仆后继。有研究数据显示，自2019年以来，医药行业对神经疾病的投入显著增加，2021年神经疾病领域的A轮或种子轮融资总额达到10亿美元，是2019年的6.85倍。想要在这条赛道上成功，渤健前途仍然坎坷。

转自：生物世界

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