1990年9月，William French Anderson（威廉·弗兰奇·安德森）领导进行了第一个获准用于人类的基因疗法临床试验，并获得成功。这对于科学界、患者和制药公司而言，都是是一个激动人心的时刻，这标志着基因治疗从概念变成了现实。但此后，基因治疗就如同安德森本人一样，经历了一系列的跌宕起伏，一系列的失败让人们对基因疗法充满失望情绪。
2017年，美国 FDA 批准第一款基因疗法——Spark Therapeutics（被罗氏公司收购）开发的 Luxturna，通过腺相关病毒（AAV）治疗 RPE65 基因突变导致的先天性失明，开启了体内基因治疗新时代。
此后，基因疗法的批准步伐迅速加快。如今全世界已有超过10款基因疗法上市，用于治疗癌症、病毒感染、遗传疾病等等，在经过近几十年的曲折发展后，基因疗法已经成长为一个每年近百亿美元的大市场，成为最受关注的制药领域之一。基因疗法一扫多年阴霾，王者归来。
5月16日-19日，第25届美国基因与细胞治疗协会（ASGCT）年会在华盛顿特区举行。来自全球各地的专家及企业为我们带来了基因与细胞治疗领域的最前沿进展。
目前正在进行的基因治疗研究，大多是使用腺相关病毒（AAV）进行基因递送，AAV 也是公认的最有前景、最安全的基因治疗递送载体。美国 FDA 已经批准了两款 AAV 基因疗法上市——Luxturna（Spark公司开发，治疗先天性黑蒙症2型，售价为85万美元）和 Zolgensma（诺华公司开发，治疗脊髓性肌萎缩症，售价为212万美元）。如今，全世界已经有相当数量的患者接受了基于 AAV 的基因治疗。
在此次 ASGCT 大会上，多家来自中国的基因与细胞治疗企业汇报了最新研究成果，我们一起来看看这些国内企业的最新进展吧。
派真生物
派真生物（PackGene）是本届 ASCGT 年会唯一一家来自中国的银牌赞助商，派真生物此次携最新的专利技术平台 π- Alpha™ 293 AAV 高产技术平台闪亮登场，并在技术前沿专题演讲会场首次展示了项技术数据：在 200L 293细胞悬浮培养体系上实现了 7.3×10^16vg 的 AAV 总量，结合最新的工艺参数，可达到 1.8×10^17vg 总量，纯化后空壳率通常低于 5% 甚至 1%，HCD 含量可以低至 23ng/10^13vg， 远超业界悬浮 293 细胞体系 AAV 的总产能和产品标准，可以支持绝大部分临床级别生产及商品化生产需求。
派真生物（PackGene）是一家专注于重组腺相关病毒（rAAV）载体包装的 CRO＆CTDMO 科技公司，为细胞与基因治疗（CGT）企业的重组 AAV 载体药物的早期研发、临床前开发、临床试验以及药物审批，提供快速、经济、高质量、规模化的一站式 CMC 解决方案。自2014年成立以来，作为 AAV 载体 CRO 服务领域的引领者，派真生物已经为20多个国家的客户提供上万批次的 AAV 定制样品，客户涵括全球顶级跨国制药公司与各类研究机构。在 CTDMO 服务领域，派真生物基于包括 π-Alpha™293 细胞 AAV 高产平台和 π-Omega™ 质粒高产平台在内的五大技术平台，以完整的质量和分析体系，为药企 AAV 与质粒的 GMP 规模化生产需求提供合规服务。
派真生物以“让老百姓用得起基因治疗”为使命，以加速创新基因药上市为己任，致力于成为全球基因药研发生产的长期合作伙伴。派真生物以创新技术作为发展的基础，以先进的载体生产技术以及突破性的载体工具两大方向为双轮驱动，来塑造派真生物在基因治疗领域 CRO＆CTDMO 领域的国际品牌。
药明生基
药明生基在本届 ASCGT 年会上发布四项关于腺相关病毒、慢病毒，以及 CAR-T 细胞的研究进展。其中 AAV 生产系统 TESSA，借助辅助线病毒实现了 AAV 载体的大规模、安全生产。与传统方法相比，TESSA 系统能将 AAV 产能提升20倍。而且产物质量、病毒基因组滴度、转染滴度等均有大幅提升。
药明生基是药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的 CTDMO 公司，致力于加速和变革细胞治疗、基因治疗及其他高端治疗的开发、测试、制造和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。
纽福斯
纽福斯生物科技此次以海报汇报的形式展示了两项最新研发摘要，海报题目分别是：Role of NRF2 as a Therapeutic Target for RGC Protection（以 NRF2 为治疗靶点对视网膜神经节细胞的保护作用）和 Development of an Optimized AAV Gene Therapy for Autosomal Dominant Optic Atrophy（针对常染色体显性遗传性视神经萎缩的优化 AAV 基因疗法的开发）。
纽福斯是中国专注于眼科疾病的体内基因治疗行业领导者，致力为全球患者研发针对遗传疾病的基因疗法。研究者发起的视网膜基因治疗研究的试验数据成功地验证了纽福斯使用的 AAV 平台。纽福斯的核心产品 NR082，旨在治疗 ND4 介导的莱伯遗传性光学神经病变（ND4-LHON），已被美国 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药称号，是首个同时获得中国 NMPA 及美国 FDA 授予的临床试验 IND 许可的中国籍基因治疗新药。中国1/2/3期临床试验正在进行中，第一位受试者于2021年6月入组。公司管线还包括ND1介导LHON（公司第二款获得美国孤儿药称号的新药），以及常染色体显性视神经萎缩，光学神经保护，血管视网膜病变等临床前候选药物。
博雅辑因
博雅辑因此次以海报汇报形式展示了用于分析 DNA 和 RNA 编辑效率和产物的软件工具包 getools（gene editing data analysis toolkit）。海报题目为：getools：gene editing data analysis toolkit（getools 能够对组织和单细胞数据进行快速而准确的基因编辑产物定量分析）。
与现有分析工具相比，getools 能够更高效、精准地分析多种类型的DNA和RNA编辑数据，分析体内和体外的编辑效率，解析复杂的基因编辑产物类型与突变图谱。该软件基于全新自主开发的算法框架，能够批量处理混合的组织数据，也可在单细胞水平上进行分析；可以进行本地化部署，确保数据安全；针对数据分析全过程提供详尽的统计报告，可实现多种业界标准格式的结果输出，方便全流程整合。getools 的以上优势使其在实验室研究和产业化疗法开发方面均能提供有力支持。
博雅辑因，由北京大学魏文胜教授于2015年创立，是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业，致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的创新疗法。博雅辑因已经建立了拥有自主知识产权的针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台，基于 RNA 单碱基编辑技术的体内基因治疗平台和致力于靶向疗法研发的高通量基因组编辑筛选平台。
启函生物
启函生物在此次年会上展示了2项研究结果，分别是启函生物创始人兼 CEO 杨璐菡博士的口头学术报告，及海报展示。
口头学术报告题为：Cell-based Cancer Immunotherapies Ⅱ，杨璐菡博士分享了启函生物建立的灵长类动物模型，研究干细胞分化的天然杀伤细胞（NK）的生物学活性和药物动力学平台。该平台可以将猴子成纤维细胞重编程为诱导性多能性干细胞（iPSC），对猴子 iPSC 进行大规模的基因编辑，并将编辑后的 iPSC 定向分化为 NK 细胞。为了测试和筛选基因编辑来实现异体移植的兼容性，启函生物建立了一个包含有25种不同基因组合的猴子 iPSCs 单细胞克隆细胞库，其中最多的基因编辑包括21个基因的敲除和插入。在这项研究中，启函生物将编辑后的猴子 iPSC 定向分化为 NK 细胞，最后把 NK 细胞输注回猴子体内，来测试不同编辑形式的 NK 细胞的长期存活。该平台更真实地模拟了 NK 在人体临床应用中的体内环境，为测试基因编辑后 NK 的临床持久性提供了有用的动物数据。
海报汇报题目为：Off-the-Shelf iPSC-Derived Nature Killer Cells with Enhanced Expression of NK Activating Receptors for the Treatment of Solid Tumors（具有增强的 NK 激活受体表达的现货型 iPSC 来源的自然杀伤细胞，用于治疗实体瘤），展示了基因工程处理后的人 iPSC 分化的 NK 细胞——Super NK 细胞对血液瘤和实体瘤具有显著增强的杀伤能力。
启函生物于2017年成立于中国杭州，是一家将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域的生物科技公司。成立以来，启函生物累计融资金额超1亿美元，目前正处于异体细胞治疗的 IIT 阶段和 IND 申报准备阶段。启函生物希望利用其高通量的基因编辑技术平台和对免疫移植知识的深刻理解开发免疫兼容的同种细胞治疗和异种器官治疗，为世界上千千万万的病人及家属带来希望。
天泽云泰
天泽云泰在此次年会上以海报形式展示与中国科学院动物研究所共同开展的两项基因治疗领域的最新研究进展。
一项是基于 AAV 的基因回补疗法用于治疗戊二酸血症I型的有效性评估：构建戊二酸血症I型模型小鼠，并利用高蛋白饮食模拟急性脑病症状，通过侧脑室注射 AAV9，将正常人 GCDH 基因回补至模型小鼠神经系统，在接受 AAV 注射的小鼠脑组织检测到正常人 GCDH 基因表达，且小鼠在经受高蛋白饮食引起的急性脑病发作后，存活率显著提高。
另一项是开发 CRISPR/Cas 系统工程化改造方法—MIDAS，能将 Cas12i、Cas12b、CasX 基因编辑效率分别提高137、11、465倍；利用 MIDAS 开发的 Cas12i Max 不仅能识别更多种 PAM 序列，而且编辑效率比目前广泛应用的Cas蛋白（AsCas12a、BhCas12b v4、SpCas9、SaCas9 和 SaCas9-KKH）更高。
天泽云泰于2020年3月成立于中国上海，致力于将前沿的基因及细胞治疗技术，转化为临床可及的治疗方法，以期造福更多患者。
天泽云泰拥有具有自主知识产权的 ViVec®AAV 载体筛选平台、ViLNP®脂质纳米粒技术平台、ViCas®CRISPR 基因编辑技术平台和 ViHiYi®AAV 高产技术平台，通过基因替代、基因调控和基因编辑等策略，开发治疗中枢神经系统疾病、代谢及血液系统疾病、眼科疾病以及肿瘤等领域的创新基因治疗药物，拥有包括多个潜在 First-in-class 产品的多元化管线。
北海康成
北海康成此次以海报展示形式汇报了与国际基因治疗权威专家高光坪教授团队的合作成果，海报题为：Endogenous Human SMN1 Promoter-Driven Gene Replacement Improves the Efficacy and Safety of AAV9-Mediated Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA) in Mice（内源性人SMN1启动子驱动的基因置换改善AAV9介导的基因治疗小鼠脊髓性肌萎缩症的有效性和安全性研究 ）。
这项临床前研究显示，从内源性 hSMN1 启动子表达 co-hSMN1 的新型第二代 scAAV9 基因治疗在脊髓性肌萎缩（SMA）小鼠中显示了更强的效力、有效性和安全性。北海康成全球研究副总裁、本研究作者朱云祥博士表示，公司开发的新型第二代基因治疗载体与基准载体的不同之处在于内源性 SMN1 启动子控制下的 SMN1 密码子基因工程优化，它能够实现高效且受调控的跨组织基因表达，并有可能改善疗效和安全性，同时剂量低于目前在患者在临床使用的情况。这将鼓励我们继续开发第二代疗法，作为治疗 SMA 的潜在最佳基因治疗手段。
北海康成制药有限公司（股票代码1228.HK）是一家立足于中国的全球罕见病生物制药公司，致力于创新疗法的研究、开发和商业化。 公司目前拥有14个具有可观市场潜力的药物资产组合，其中包括3种已获批上市产品和11个在研药物。这些产品均针对一些较普遍的罕见疾病和罕见肿瘤适应症， 比如亨特综合征和其他溶酶体贮积症、补体介导的疾病、血友病A型、代谢紊乱和罕见的胆汁淤积性肝病（包括阿拉杰里综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症和胆道闭锁），以及胶质母细胞瘤。
科金生物
科金生物此次汇报了两项进展，汇报题目分别为：DNA Barcode as a Useful Tool to Study Hematopoietic Stem Cell Fate in Gene Editing Strategies（DNA 条形码作为基因编辑策略中研究造血干细胞命运的有用工具）和 Improvement of PKLR-gene Editing in Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Towards its Clinical Application for Pyruvate Kinase Deficiency（改进的人类造血干细胞和祖细胞中 PKLR 基因编辑在丙酮酸激酶缺乏症中的临床应用）。
CG001 是科金生物开发的针对丙酮酸激酶缺乏症的体外基因编辑的细胞疗法，通过 CRISPR 基因编辑来编辑突变的 PKLR 基因，并通过 AAV 来递送正确的 PK 基因模版，在体外进行造血干细胞编辑，修正突变的丙酮酸激酶基因来达到治愈的目的。由于是体外编辑，此方法最大限度的规避了 CRISPR 的脱靶效应，以及 AAV 进入体内造成免疫风暴和潜在致癌风险。其效率和安全性在体外和体内试验都得到了有效的证明，预期将于2023年第三季度进入临床一期。
无锡科金生物科技有限公司是一家专注于用基因编辑技术与细胞疗法治疗罕见病以及抗癌新药研发及生产的创新型公司。公司拥有一支在细胞基因治疗领域极具经验的跨国研发和运营团队，建立了丰富的研发管线并实现全球同步开发运营。公司拥有自主知识产权的 CRISPR 基因编辑技术平台，结合 AAV 递送系统，基因编辑效率可达70%，可实现小片段乃至完整基因的精准高效插入整合到基因组。该项技术是 CRISPR 基因编辑领域的重大突破，公司已掌握符合工业化标准 CMC 流程，目前多个处于临床前和临床一期的项目同时在中国及欧美稳步推进中。
源健优科
源健优科此次做了题为：Accelerating Discoveryto Clinical with Trusted CDMO Services of Plasmids,Viral Vectors and Cells（利用值得信赖的质粒、病毒载体和细胞 CDMO 服务加速临床发现）的汇报。
源健优科生物科技（上海）有限公司成立于2021年，在中国上海与美国马里兰均设有GMP Site。公司专注于细胞与基因治疗领域的 CDMO 创新4×4服务模式，即4大技术平台（质粒、病毒、细胞和mRNA），为4类项目阶段类型（R＆D、PD/AD、GMP和IND/BLA filing）的产品提供一站式服务。其在美国 MD Fredrick 的17000平方英尺 GMP 产能将于2022年7月建成并投入使用，该设施拥有1条病毒生产线，1条细胞生产线，以及数个R＆D/PD/AD实验室；在上海的140000平方英尺 GMP 产能的第一阶段将于2022年第四季度建成并投产，该设施将拥有14条 GMP 生产线。
吉迈生物
吉迈生物此次发布了4项研究成果，分别是：免疫抑制雷帕霉素可延长抗 AAV 载体 IgM 形成时间、对 AAV 完整/空壳进行高产率高纯度分离的 AAV 上下游纯化策略、用于血友病B的肝靶向 AAV 基因治疗方法、用于湿性黄斑变性的 AAV 基因治疗方法。
吉迈生物成立于2020年7月，是绿叶生命科学集团旗下子公司，专注于开发针对癌症和严重传染病的基因药物，其中包括 mRNA 和寡核苷酸。目前，吉迈生物在美国波士顿、中国南京和烟台均已成立研发团队。
斯丹赛
斯丹赛此次汇报了基于自主研发的 Coupled CAR® 平台技术开发的首发细胞治疗候选产品 GCC19CAR-T。这是一款自体 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发/难治性转移性结直肠癌，于2022年4月被美国 FDA 授予快速通道资格。
斯丹赛于2009年在上海成立，是一家临床阶段生物科技公司，专注于开发用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法。斯丹赛独特的 CoupledCAR® 技术平台旨在克服治疗实体瘤的常见挑战。基于该平台技术开发的 CAR-T 产品已经在治疗晚期实体瘤（如结直肠癌和甲状腺癌）中取得了可喜的临床前和概念验证临床结果。针对晚期结直肠癌的 CAR-T 细胞治疗产品 GCC19CAR-T 已于2021年8月获得了美国 FDA 的临床试验批件，并预计将于2022年夏天在美国启动临床试验。斯丹赛同时也在布局针对其他实体瘤，包括前列腺癌、卵巢癌等的丰富的 CAR-T 候选药物管线。
但在过去十年里，基因治疗领域得到了全面复苏，世界各地的监管机构已经批准了多款基因疗法，用于治疗癌症、遗传性失明和代谢紊乱等疾病。我国的基因治疗也在如火如荼地开展中，基因治疗临床试验数量仅次于美国。基因治疗的时代已经开启，等待我们的将是更广阔的未来。正如美国国立卫生研究院前院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在本届 ASGCT 大会上说的：我们在基因治疗领域进展顺利，但我们仍有数千种疾病尚未解决。
作为当前基因治疗的主要类型，AAV 基因治疗受到越来越多的关注和重视，随着越来越多的 AAV 基因疗法临床试验的进行，其治疗的有效性已经得到了广泛验证，因此，安全性却越来越成为当前关注的真正重点。尤其是随着 AAV 注射剂量的增加，受试者出现了一些严重不良事件，甚至是死亡。
过去，科学家们主要担心人体内预先存在的针对 AAV 的抗体会阻止 AAV 基因治疗发挥作用或阻止多次注射给药的可能。但最近，科学家们开始注意到，这些抗体还可能会触发炎症因子的产生，激活细胞死亡途径并触发杀伤性 T 细胞的发育，这些杀伤性 T 细胞可能会靶向并杀伤含有 AAV 的细胞。
针对这些问题，许多科研团队和公司正在尝试设计更为安全的 AAV 载体，例如开发出可以在更低剂量下发挥作用的 AAV 载体。此外，还有一些团队正在尝试将 AAV 的基因组变得“更人源化”，从而降低其激活人体免疫系统的可能性。AAV 基因组中 GC 序列比例较高且不含甲基，这与人类基因组不同，对人体免疫系统而言是一种潜在的危险信号。因此，增加 AAV 基因组中 GC 序列的甲基化可能会降低引起免疫反应的可能性。但这也是一种仔细权衡的做法，因为过多的甲基化可能会抑制基因的表达，从而可能降低治疗效果。
我们也期待更多国内的研究团队和企业在 AAV 基因治疗领域取得新突破，让基因治疗更有效、更安全。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-01518-0
https://annualmeeting.asgct.org/
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转自：生物世界
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