国自然热点：组蛋白修饰对肿瘤表观遗传的调控

国自然基金中常存在研究热点，有些热点，比如siRNA, 比如lncRNA等，经常是一时群雄并起，几年后就秋风落叶；但有个“热点”，虽然不那么热，但长盛不衰，它就是表观遗传。癌细胞的发生发展不止是基因突变造成的，还可能有表观遗传的变化。关于表观遗传，一个特别重要的表观遗传是在不改变基因组信息的情况下，改变细胞基因转录种类。基因（DNA）是伴随组蛋白一起构成遗传信息的载体“染色体”的，因此，组蛋白的变化，往往能够改变细胞的转录，影响表观遗传改变。

今天分享一篇发表在Cell research（IF=25.6）上的 综述“Mechanisms of Polycomb group protein function in cancer”。这篇综述把Polycomb Group(PcG)组蛋白在癌症中的作用机制进行归纳整理，为研究组蛋白在调控癌细胞表观遗传相关的内容提供一些借鉴。

背景介绍

PcG 蛋白首次被描述为细胞记忆中的主要参与者。PcG 蛋白似乎能够调节发育基因的转录，这些基因参与广泛的高度动态的生物过程，如分化、干细胞可塑性或细胞周期进程。此外，PcG 蛋白的突变或失调已在癌症中得到广泛描述。知道 PcG 蛋白在转录调控中的重要性，发现 PcG 活性的修饰与肿瘤发生之间的相关性也就不足为奇了。已经证明 PcG 复合物分别促进或抑制癌基因或肿瘤抑制基因转录的能力之间存在因果关系，这为研究 PcG 复合物参与肿瘤的不同机制的工作铺平了道路。

主要内容

PcG蛋白组成：PcG蛋白形成两个主要的表观遗传复合物，Polycomb Repressive Complex 1 和 2（PRC1 和 PRC2），它们后来在全基因组研究中被确定为靶向大量基因的转录调节因子。PRC2由胚胎外胚层发育（EED）、Zeste 12同源蛋白抑制因子（SUZ12）和Zeste同源蛋白1/2增强子（EZH1/2）核心组成亚基组成。PRC1 成员形成更加多样化的变体复合物组合。

调节PRC1和PRC2募集的分子机制：PRC2 首先通过可能与 PRC2 亚基相互作用的序列特异性 DNA 结合蛋白的共有基序在称为多梳响应元件 (PRE)的顺式调节序列上被招募。PRC2，通过其 E(z) 亚基，果蝇EZH2/1 的直系同源物，矿床 H3K27me3。然后这个 H3K27me3 标记被 cPRC1 PC 亚基（CBX 的直系同源物）识别。随后，Sce—RING1A/B 的直系同源物——泛素化H2AK118。当然，还有 H3K27me3、H2AK119、HDAC、辅助亚基 - JARID2 和 AEBP2等分子参与不同募集过程。

PcG 蛋白在基因沉默中的功能：PcG 复合物可以介导染色质压缩；且PcG 靶基因抑制状态的维持还取决于 PcG 阻断转录起始和延伸的能力；积极参与基因组的三维 (3D) 组织，增加了一个高阶层，通过该层它们有助于基因调控。

PcG 蛋白在转录激活中的功能：H3K27me3 独立的 PRC1 募集似乎是一个重要特征，有利于 PcG 蛋白的转录活性状态。PRC1.5 包括 Autism Susceptibility Candidate 2 (AUTS2) 成分，它募集 CK2 和 p300，它们分别通过磷酸化 RING1B 抑制 E3-泛素连接酶活性并在组蛋白尾部沉积乙酰化以促进转录。

当然，本综述最重要的是介绍Polycomb 在癌症中的作用：已经证明EZH2、SUZ12、EED、JARID2、AEBP2、EPOP、PCL1/PHF1、PCL2/MTF2、PCL3/PHF19、CATACOMB等组蛋白组分在癌症中发挥作用。

其中PRC2发挥作用的模式如图3a所示，发病或癌症进展可能与影响 H3K27 甲基化所必需的 EZH2 催化 SET 结构域的突变有关；EZH2 翻译后修饰 (PTM) 在某些类型的癌症中发挥额外作用。

在这些过程中，比如PRC2 亚基的 GOF 也与某些癌症（如胃癌和胸腺瘤）的不良预后呈反相关，表明在这些情况下，PRC2 具有抑癌功能。而癌症中的PRC1成分也很广泛，包含RING1B、RING1A、PCGF1、PCGF2/MEL-18、PCGF3、PCGF4/ BMI-1、PCGF6、CBX1-8、PHC3、RYBP、YAF2、AUTS2、BCOR和KDM2B，并且涉及多种癌症的发生发展。常规的癌症相关基因比如C-MYC、p16等均受PRC1组蛋白及相应成分调控。BMI-1 与胃癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等有关。MEL-18 (PCGF2)，一种BMI-1同源物，具有肿瘤抑制活性。BMI -1和MEL -18 表达水平在各种癌症中呈负相关，BMI-1 表达取决于其对应物 MEL-18。

除了PcG组分和功能外，作者还归纳了包含激素、代谢、免疫系统、癌组织蛋白调控PcG时的作用等。

小结

尽管通常认为癌症是由一组多重突变引起的，但一项泛癌分析确定，大约 5% 的癌症病例没有可以解释肿瘤发生的基因突变，并指出遗传学可能不是癌症的唯一参与者，非基因改变似乎代表了癌细胞发展、进展和耐药性的替代途径。在胰腺导管腺癌中，转移不显示驱动基因突变，而是跟随剧烈的表观基因组重编程，提示表观遗传修饰的存在。此外，室管膜瘤的特点是突变率非常低，这表明癌症不是 DNA 突变的结果，而且是从遗传和非遗传过程之间的串扰中出现和演变的。在极端的观点中，癌症被定义为一种“表观遗传疾病”。因此，发现失调的 Polycomb 蛋白作为肿瘤发生的表观驱动因素也就不足为奇了。

转自： 学术查

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