《Science》超级“ mosaic-8”，可免疫8种新冠病毒

一种名为“mosaic-8”的新候选疫苗含有8种不同的SARS样β冠状病毒片段，为对抗其他相关冠状病毒提供了广泛的保护。这张信息图说明了新疫苗由来自8种不同病毒的RBD组成。表中显示了SARS-CoV-2变种的广谱以及疫苗可以诱导保护的相关冠状病毒。    
根据加州理工学院大卫·巴尔的摩生物学和生物工程教授Pamela Bjorkman实验室的研究人员进行的一项研究，一种新型疫苗在鼠和猴子身上提供了针对各种SARS类β冠状病毒的保护，包括SARS-CoV-2变体。
β冠状病毒，包括那些导致SARS、MERS和COVID-19大流行的病毒，是感染人类和动物的冠状病毒的一个子集。这种疫苗的工作原理是，将来自SARS-CoV-2和其他7种类似SARS的乙型冠状病毒的刺突蛋白片段置于蛋白质纳米颗粒结构上，诱导产生广泛的交叉反应抗体。值得注意的是，当接种这种所谓的马赛克纳米颗粒时，动物模型免受另一种冠状病毒SARS-CoV的影响，而SARS-CoV不在纳米颗粒疫苗上的8种冠状病毒中。
这项新研究的共同第一作者、加州理工学院博士后学者Alexander Cohen(21届博士)说:“接种了mosaic-8纳米颗粒的动物产生的抗体几乎能识别我们评估的每一种SARS样β冠状病毒株。其中一些病毒可能与导致下一次SARS类β冠状病毒爆发的毒株有关，所以我们真正想要的是针对这一核心病毒群的东西。我们相信我们有这个能力。”
这项研究发表7月5日的《Science》杂志。
Bjorkman说:“SARS-CoV-2已经证明自己有能力制造新的变种，从而延长全球COVID-19大流行的时间。此外，在过去20年里，三种β-冠状病毒已经从动物宿主蔓延到人类，这一事实表明，有必要生产广泛的保护性疫苗。
“这种广泛的保护是必要的，因为我们无法预测，在动物体内的大量病毒中，哪些会在未来进化到感染人类，从而导致另一场流行病或大流行。我们正在努力做的是制造一种一体化疫苗，可以抵御类似SARS的β冠状病毒，而不管哪种动物病毒可能进化到允许人类感染和传播。这种疫苗还可以预防当前和未来的SARS-CoV-2变种，无需更新。”
工作原理:一种由8种不同的SARS样冠状病毒的刺突结构域组成的疫苗
将病毒片段附着在蛋白质纳米颗粒上的疫苗技术最初是由牛津大学的合作者开发的。这项技术的基础是一个微小的笼状结构(“纳米颗粒”)，由蛋白质组成，其表面具有“粘性”附属物，研究人员可以将标记的病毒蛋白质附着在上面。这些纳米颗粒可以被制备成只显示一种病毒的片段(“同型”纳米颗粒)或几种不同病毒的片段(“镶嵌”纳米颗粒)。当注射到动物体内时，纳米颗粒疫苗将这些病毒片段呈现给免疫系统。这导致了抗体的产生，免疫系统蛋白质识别和对抗特定的病原体，以及涉及T淋巴细胞和先天免疫细胞的细胞免疫反应。
在这项研究中，研究人员选择了8种不同的SARS样β冠状病毒——包括导致COVID-19大流行的SARS-CoV-2病毒，以及7种可能在人类中引发大流行的相关动物病毒——并将这8种病毒的片段附着在纳米颗粒支架上。研究小组选择了病毒结构的特定片段，称为受体结合域(RBD)，这对冠状病毒进入人类细胞至关重要。事实上，中和冠状病毒的人类抗体主要针对该病毒的RBD。
他们的想法是这样一种疫苗可以诱导人体产生广泛识别SARS样β冠状病毒的抗体，通过针对病毒RBDs的共同特征来对抗纳米颗粒上出现的变异。这种设计的理念是，纳米颗粒上RBD的多样性和物理排列将聚焦于整个SARS冠状病毒家族共有的部分RBD的免疫反应，从而实现所有人的免疫。今天发表在《Science》杂志上的数据显示了这种方法的潜在功效。 
设计实验来测量疫苗对小鼠的保护作用
由此产生的疫苗(这里称为“mosaic-8”)由八种冠状病毒的RBD组成。Bjorkman实验室领导的以前的实验表明，mosaic-8诱导小鼠产生对实验室培养皿中各种冠状病毒反应的抗体(Cohen等人，2021年，《Science》)。由Cohen领导的这项新研究旨在建立在这项研究的基础上，看看用mosaic-8疫苗接种是否可以在活动物受到SARS-CoV-2或SARS-CoV挑战(换句话说，感染)时诱导保护性抗体。
研究小组的目的是比较覆盖不同冠状病毒碎片的纳米颗粒(mosaic-8)与只覆盖SARS-CoV-2碎片的纳米颗粒(一种“同型”纳米颗粒)对感染的保护程度。
该团队在小鼠身上进行了三组实验。第一组是对照组，他们只给小鼠接种了没有任何病毒碎片附着的纳米颗粒笼结构。第二组小鼠被注射一种仅覆盖SARS-CoV-2 rbd的同型纳米颗粒，第三组注射一种mosaic-8纳米颗粒。其中一个实验目标是观察接种mosaic-8是否能在与同型SARS-CoV-2免疫动物相同的程度上保护动物免受SARS-CoV-2的感染;第二个目标是评估对所谓的“不匹配病毒”的防护能力，这种病毒在mosaic-8纳米颗粒上没有RBD。
值得注意的是，覆盖在嵌合纳米颗粒上的8株冠状病毒故意没有包括造成21世纪初SARS最初大流行的SARS-Cov。因此，研究小组还旨在研究对原始SARS-CoV病毒的防护程度，用它来代表一种未知的类似SARS的β冠状病毒，这种病毒可能会蔓延到人类。
实验中使用的小鼠经过基因改造，可以表达人类ACE2受体。ACE2受体是新冠病毒和相关病毒在感染人类细胞时进入细胞的受体。在这种动物攻击模型中，未接种疫苗的小鼠如果感染SARS样β冠状病毒就会死亡，从而为评估保护人类免受感染和疾病的潜力提供了一个严格的测试。
保护小鼠免受类似SARS样β冠状病毒的感染
正如预期的那样，接种了裸纳米颗粒结构的小鼠在感染SARS-CoV或SARS-CoV-2时确实死亡。接种了只包裹有SARS-CoV-2 RBD的同型纳米颗粒的小鼠对SARS-CoV-2感染有保护作用，但在暴露于SARS-CoV时死亡。这些结果表明，目前正在其他地方开发的同型SARS-CoV-2纳米颗粒疫苗可能对SARS-CoV-2有效，但可能不能广泛地保护来自动物宿主的其他sars样β冠状病毒或未来的SARS-CoV-2变种。
然而，所有接种了mosaic-8纳米颗粒的小鼠在SARS-CoV-2和SARS-CoV挑战中都存活了下来，没有体重下降或其他显著的病理变化。
对非人灵长类动物的研究也证实了镶嵌疫苗的有效性
然后，该团队在非人灵长类动物身上进行了类似的挑战实验，这次使用了最有希望的候选疫苗mosaic-8，并在动物挑战研究中比较了mosaic-8疫苗接种与未接种疫苗的效果。当接种了mosaic-8后，动物在暴露于SARS-CoV-2或SARS-CoV时几乎没有表现出可检测的感染，再次表明mosaic-8候选疫苗有可能对导致COVID-19大流行的当前和未来的病毒变体起到保护作用，并防止未来SARS样β冠状病毒从动物宿主中潜在的病毒溢出。
重要的是，在与弗雷德·哈钦森癌症研究中心的病毒学家Jesse Bloom(07级博士)的合作中，研究小组发现，mosaic-8引发的抗体针对一系列其他SARS样β冠状病毒(即所谓的RBD的“保守”部分)中RBD最常见的元素，从而为疫苗有效对抗SARS-CoV-2新变种或动物SARS样β冠状病毒的假设机制提供了证据。相比之下，同型SARS-CoV-2纳米颗粒注射引发的抗体主要针对毒株特异性RBD区域，这表明这些类型的疫苗可能对SARS-CoV-2有保护作用，但对新出现的变异或潜在的新出现的动物病毒没有保护作用。
下一步，Bjorkman和他的同事们将在由流行病防范倡议联盟(CEPI)支持的一期临床试验中评估人体镶嵌-8纳米颗粒免疫。临床试验将主要招募接种过疫苗和/或以前感染过SARS-CoV-2的人，为了为临床试验做准备，比Bjorkman实验室正计划进行临床前动物模型实验，以比较先前接种过当前2019冠状病毒疾病疫苗的动物的免疫反应与免疫上对SARS-CoV-2感染或疫苗接种不敏感的动物的免疫反应。
流行病防范联盟首席执行官Richard J. Hatchett博士说:“自大流行一开始，我们就讨论了疫苗开发多样化的必要性，新研究展示的突破表明了一种寻求新疫苗平台的战略的巨大潜力，有可能克服新变体造成的障碍。我很高兴地宣布，流行病防范创新联盟将在第一阶段临床试验中支持这种预防大流行的新方法。”
参考文献：Mosaic RBD nanoparticles protect against challenge by diverse sarbecoviruses in animal models
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转自：比臣科研

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