编者按
系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的慢性系统性自身免疫性疾病，由遗传、表观遗传和免疫因素之间的复杂相互作用引起。树突状细胞（DCs）作为最重要的抗原呈递细胞，在触发致病性自身免疫反应和维持免疫耐受方面发挥着关键作用。不同的 DC 亚群具有多样化的表型和功能特征，并且在 SLE 发展过程中在塑造免疫和耐受性方面发挥着不同的作用。
DCs的异常激活或耐受性异常不仅会引发炎症介质和I型干扰素的异常产生，导致致病性先天免疫和自身炎症，而且还会导致效应与调节性T细胞反应失衡以及B细胞持续产生自身抗体，导致 SLE 的自身免疫发病机制不断放大。在过去的十年中，在揭示 SLE 中 DC 积累或功能的变化以及 DC 的功能失调如何导致 SLE 的病理性炎症方面取得了重大进展，从而导致基于 DC 的疗法在 SLE 治疗方面取得突破。
2022年6月27日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的综述文章，该综述回顾了 SLE 发病机制中主要 DC 亚群的激活和功能的最新进展，以及靶向 DC 亚群或针对 SLE 状态的治疗潜力。
另外，2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。从机制上讲，ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m6A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用（点击阅读）。
2022年5月19日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛，姜明红及蒋澄宇共同通讯在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究论文，该研究报道了病毒感染后，RIG-I 在巨噬细胞和成纤维细胞的细胞核中积累，而核 RIG-I 存在于 SLE 患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 中。该研究发现核RIG-I与无嘌呤/无嘧啶内切脱氧核糖核酸酶1（APEX1）的前20个氨基酸相互作用并减弱APEX1的抗凋亡特性，因此，在病毒感染后期通过不依赖IFN-I的方式促进病毒感染细胞凋亡以抑制病毒感染。总之，该研究结果揭示了核 RIG-I 在诱导细胞凋亡中的非典型作用，除了它作为细胞溶质先天感应器激活 IFN-I 表达。这项研究为通过核 RIG-I-APEX1 相互作用调节感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的见解（点击阅读）。
2022年4月7日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Frontiers in Immunology在线发表题为“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究论文，该研究发现病毒感染的巨噬细胞中 poly A+ RNA 上的 2'-O-甲基腺苷 (Am) 增加。功能筛选确定了 RNA 2'-O-甲基转移酶原纤维蛋白 (FBL) 在促进病毒感染方面的作用。 FBL的下调通过阻止病毒进入巨噬细胞来抑制病毒感染。此外，FBL 的敲低可以通过 IFN-I 信号传导增加 ISG 表达来减少病毒进入。这些结果表明，FBL 介导的 RNA Nm 修饰可以避免先天免疫识别，从而维持免疫稳态。一旦 FBL 被下调，巨噬细胞中减少的 RNA Nm 修饰可能充当“非自身”RNA，并被解旋酶 C 结构域 1 (MDA5) 诱导的 RNA 感应器干扰素识别，通过诱导表达导致先天免疫激活IFN-I 和 ISG。因此，该研究发现揭示了 FBL 及其介导的 RNA Nm 修饰在促进病毒感染和抑制先天免疫反应中的新作用，为感染和免疫中的 RNA 修饰增加了机制洞察力（点击阅读）。
2022年4月13日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究论文，该研究通过在 LPS 刺激的巨噬细胞炎症反应中对 hnRNPs 成员进行功能筛选，将 hnRNP UL1 鉴定为 NF-κB 介导的炎症的负调节因子。hnRNP UL1 限制 NF-κB 触发的促炎细胞因子对先天刺激的转录表达。 hnRNP UL1 的扰动增强了巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。一旦受到 LPS 的作用，hnRNP UL1 的体内缺乏会增加促炎细胞因子的产生。因此，在类风湿关节炎患者的外周血单个核细胞中hnRNP UL1的表达降低。从机制上讲，hnRNP UL1 与 NF-κB 竞争结合 κB 位点以限制炎症反应的幅度和持续时间。同时，在炎症反应过程中，hnRNP UL1 与靶基因启动子的广泛动态结合被揭示。总之，该研究增加了对 hnRNPs 在 NF-κB 介导的炎症中的作用的新见解，提出了一种控制炎症性自身免疫性疾病的潜在治疗策略（点击阅读）。
2022年3月28日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究论文，该研究使用基于定量质谱的方法筛选来自 DEN 诱导的 HCC 小鼠模型的非聚集肝细胞和含有 HcPC 的聚集体的蛋白质组学分析，以阐明 HcPC 中的失调蛋白质。该研究发现HcPCs 的恶性进展需要增加 K28 乙酰化和细胞质易位的 GαS，导致对 IL-6 的反应增强并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC，这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点（点击阅读）。
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系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种复杂的、多因素的自身免疫性疾病，可导致皮肤、肾脏、关节等多个终末器官以及心血管系统和神经系统出现严重的炎症病变。SLE 的发生和发展是由遗传、表观遗传、环境和免疫因素之间的复杂相互作用触发的。在过去的十年中，对 SLE 复杂炎症病理的细胞和分子机制进行了广泛的研究，为 SLE 的病理生理学提供了新的认识，也促进了新型疾病诊断标志物或药物靶点的开发。
SLE 的免疫发病机制的特征是 I 型干扰素 (IFN-I)、促炎细胞因子、自身抗体、免疫复合物 (IC) 的大量沉积以及由于免疫耐受失败导致的先天性和适应性免疫过度活跃。免疫耐受是避免自身组织免疫破坏的关键保障程序，包括通过负选择中枢缺失自身反应性 T 细胞和 B 细胞，以及通过诱导抑制性分子和调节性 T 细胞或 B 细胞对逃逸的自身反应性 T 细胞和 B 细胞进行外周控制。中枢或外周耐受的破坏导致对自身组织的异常免疫反应，从而引发自身免疫性疾病如 SLE 的病理性炎症和组织损伤。然而，SLE复杂的免疫发病机制背后的详细细胞和分子机制仍不清楚，这极大地挑战了开发预防或治疗SLE的有效治疗方法。
抗原的先天感知被认为是导致 SLE 自身反应性先天性或适应性免疫反应的触发事件。树突状细胞 (DC) 由 Ralph Steinman 于 1973 年发现，是最重要的抗原呈递细胞，通过连接先天免疫和适应性免疫在 SLE 中发挥关键作用。DC 代表高度异质的细胞群，由多个细胞亚群组成，例如常规树突状细胞 (cDC)、浆细胞样 DC (pDC)、单核细胞衍生 DC (MoDC) 和致耐受性 DC (tolDC)。这些 DC 亚群中的每一个都具有不同的转录、代谢、表型和功能特征，并在控制免疫和耐受之间的平衡方面发挥着不同的作用。
SLE中树突状细胞的功能和治疗潜力（图源自Journal of Autoimmunity ）
一般来说，DCs 在调节 SLE 相关自身免疫方面是一把双刃剑：一方面，DCs 可以通过模式识别受体 (PRR) 识别自身和非自身抗原，并激活细胞内信号级联以诱导细胞成熟以及炎性细胞因子和 IFN-I 的产生， 进一步激活自身反应性 T 细胞和 B 细胞，以触发 SLE 发病机制的炎症性组织损伤；另一方面，具有致耐受性的 DC 可通过诱导调节性 T 或 B 细胞生成/功能或抑制 T 或 B 细胞活化来介导免疫耐受，从而有助于预防病理性炎症和自身免疫。
不同的 DC 亚群以依赖于特定免疫微环境或炎症阶段的方式在先天免疫和适应性免疫的调节中发挥协调或竞争作用，有助于精细控制免疫和耐受性。已经开发了各种方法来阻断 DC 的致病作用或恢复 DC 的致耐受作用以治疗 SLE。在这篇综述中，总结了主要 DC 亚群、cDC、pDC 和 tolDC 在 SLE 发病机制中的激活和功能及其作为 SLE 靶向治疗的潜力。该综述还讨论了 DC 功能失调在 SLE 相关器官炎症中的致病作用。
参考消息：
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2022.102856
转自：学术观察
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