2022 年 6 月 3 日，来自美国纽约大学、MD 安德森医学中心的研究工作者在 Cancer Cell 在线发表题为 Exercise-induced engagement of the IL-15/IL15-Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer 的文章，研究发现本是针对细菌性侵入的哺乳动物免疫系统竟可以识别癌症细胞，而运动诱导的肾上腺素分泌上升调节对白介素 15（IL-15）有响应的免疫细胞，从而延缓胰腺癌在小鼠上的增殖。IL-15 超级激动剂 NIZ985 可模拟运动产生的有益效果，使「癌王」对免疫治疗敏感。
「生物学系统中抵抗疾病和组织修复两者相互纠缠，」研究者称，「在这项工作中，IL-15 信号通路既可以促进运动后肌肉恢复，又能够增强免疫系统对胰腺癌细胞的杀伤作用！」
有氧运动抑制胰腺癌肿瘤生长
Emma Kurz 等研究者用图 1 中所示的小鼠运动模型（低运动量）对有氧运动如何影响胰腺癌肿瘤生长进行探究，在多种小鼠 PDAC 模型中（自发模型、移植瘤模型等）均观察到显著的肿瘤抑制效果。如下图显示，在 KPC 细胞原位移植瘤中，运动导致肿瘤质量下降了 20~30%。
作者甚至考虑到了环境因素和压力状态等对小鼠的影响，设置了静止模式的跑步机作为对照组进行了研究，排除了相关因素对肿瘤生长的影响。
有氧运动促进肿瘤免疫重编程
为探索运动抑制肿瘤生长的机制，研究者对小鼠免疫细胞进行单细胞测序 scRNA-seq，用 t-SNE 算法分析表明，运动组小鼠与对照组相比，CD8 T 细胞、部分 MDSC 细胞以及中性粒细胞簇显著扩增。运动诱导的肿瘤抑制与免疫重编程相关。
后续研究发现，运动提高对 IL15 敏感的 CD8 T 细胞的存活，使得 CD8 T 细胞在小鼠 PDAC 肿瘤加倍富集，从而达到杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长的效果。
此外，研究还发现每次 30 min、每周五次的有氧运动，在 PDAC 小鼠模型上降低了 50% 的肿瘤形成率。
「我们的研究首次发现有氧运动是如何通过塑造免疫微环境来限制胰腺癌肿瘤生长的」，Emma Kurz 兴奋地表示，「这项工作显示激活 IL-15 信号通路可能是未来重要的胰腺癌治疗策略之一」。
有氧运动提高胰腺癌化疗效果
近年来，IL15 信号通路在肿瘤中的作用日益清晰，科学家已经尝试通过直接注射 IL15 治疗癌症，但却会引发严重的系统性炎症损伤。
IL15 与 T 细胞或 NK 细胞等免疫细胞存在蛋白与受体蛋白的「锁钥相互作用」，即 IL-15 与 IL-15Rα 相互作用，激活受体细胞。基于此，诺华制药开发了一种「超级激动剂」——NIZ985。NIZ985 能够增强 IL-15/IL-15Rα 信号通路，同时降低潜在的炎症反应。相关研究尚未在胰腺癌患者中进行大规模检测。
吉西他滨和白蛋白紫杉醇（Gemcitabine + Nab-paclitaxel）是胰腺癌患者标准治疗的一种化疗组合。本研究中发现，有氧运动或使用 IL-15 激动剂 NIZ985 可以增强胰腺癌化疗效果，增强吉西他滨/白蛋白紫杉醇的肿瘤杀伤能力。
有氧运动提高胰腺癌免疫治疗效果
免疫检查点抑制剂是近年来最成功的的癌症疗法之一，其中 PD-1 抗体药物已在多种癌症类型中取得较好的疗效，但在 PDAC 中效果甚微，临床数据显示 5 年生存率仅 10%。
本研究中发现，单独给药 PD-1 抗体使小鼠中 IL-15 响应的肿瘤杀伤 CD8+ T 细胞数量提高了 66%，而与运动结合后则能提高 175%。此外，作者们还发现小鼠模型中 NIZ985 与 PD-1 抗体联用使得高进展胰腺癌生存率提高了 100%。
结语
总之，Dr. Dafna Bar-Sagi 团队的这项研究首次发现有氧运动通过激活免疫系统减缓胰腺癌生长，而且这种运动获得的有益效果可以通过 IL-15 超级激动剂 NIZ985 进行模拟。无论是运动还是 NIZ985 都可以增敏难治型小鼠胰腺癌。
研究有四大亮点，分别是
1）有氧运动通过增强抗肿瘤免疫抑制胰腺癌肿瘤生长；
2）有氧运动的抗肿瘤效果通过增强 IL-15Rα+CD8 T 细胞存活起作用；
3）药物激活（NIZ985）IL-15/IL-15Rα 促成可持续的抗肿瘤效果；
4）有氧运动和 IL-15 激活可增敏胰腺癌肿瘤的免疫治疗（a-PD-1 therapy）。
据悉，基于相关研究结果的临床实验即将开展，以评估运动对胰腺癌患者的免疫影响。同时，研究团队将进一步探索 IL-15 超级激动剂与化疗联用治疗胰腺癌的潜在疗效。期待更多的研究成果，让「癌症之王」早日被攻克！
