压力会对人的精神和身体造成负面影响。此前已有诸多研究证明，压力与患多种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病等）的风险增加有关，还会增加罹患心血管疾病的风险。
心理压力是已知的调节免疫功能的因素，但是大脑中的压力应激网络与外周血白细胞之间是否存在联系以及存在怎样的联系仍然知之甚少。在机体内，免疫系统和神经系统并不是两个独立的系统，它们之间存在密切的对话和沟通，但是大脑与免疫细胞动力学之间的调控网络仍然是未知的。
2022 年 5 月 30 日，西奈山伊坎医学院联合麻省总医院等单位的科学家们在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress 的研究长文，这项研究首次表明，在急性压力下，来自下丘脑室旁核区域的神经元立即触发并诱导免疫细胞从淋巴结大规模迁移到血液和骨髓，并会削弱机体对新冠病毒或流感病毒的免疫力。
这一研究将大脑与免疫系统连接起来，让我们更好地了解了应激是如何影响身体对病毒的反应，以及为什么有些人可能更容易患上某些严重疾病。
主要研究内容
急性应激时免疫细胞的双向转移
首先，研究人员将小鼠暴露于不同的急性应激源，在 1 小时内，他们发现循环单核细胞和淋巴细胞数量减少，而中性粒细胞则有增多趋势。为了评估这些变化的动力学，他们进行了不同时间进程的刺激实验。结果在血液中发现了两种不同的模式：在应激恢复期间，淋巴细胞和单核细胞数量逐渐减少；而中性粒细胞数量迅速上升并急剧恢复到基线水平。
急性应激期间血液中细胞数量的波动促使该团队对这些白细胞的目的地和来源进行了探索。
他们发现急性应激会将淋巴细胞和单核细胞从外周器官转移出来，并将它们临时隔离在骨髓中。同样地，在次级淋巴器官，如淋巴结和脾脏中的 T 细胞和 B 细胞，同样看到了淋巴细胞的急剧减少，这与重新分配到骨髓相一致。因此，这些数据表明急性应激可迅速引起各种类型免疫细胞的大规模全身再分配。
HPA 轴在急性应激中的作用
接下来，该团队进一步探讨了大脑与外周血白细胞动力学变化的关联。
首先，他们测试了下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和交感神经系统（SNS）对外周血白细胞的影响。结果发现，肾上腺切除术可以消除应激小鼠的皮质酮释放以及血液中淋巴细胞和单核细胞的减少；而给对照组动物注射皮质酮则仍会维持单核、淋巴细胞数量减少的表型，这表明 HPA 的确可以调节这些细胞群的变化。
为了确定 HPA 是否通过糖皮质激素受体（GC, NR3C1 编码）直接作用于白细胞，他们生成了在特定白细胞中缺乏 NR3C1 的小鼠。结果发现即使缺乏糖皮质激素受体也会出现应激后的细胞减少。
由于 CXCR4 是由糖皮质激素调节的骨髓稳态和归巢因子，他们也进一步检测了这种趋化因子受体在淋巴细胞和单核细胞应激过程中是否也发生了改变。与预期一致，B/T 细胞和单核细胞在应激过程中显著增加了 Cxcr4 的表达，而 CXCR4 抑制剂则会阻断细胞向骨髓的转运。
这些数据表明，HPA 通过白细胞内源性皮质酮介导的 CXCR4 增强，使得淋巴细胞和单核细胞从外周组织和血液向骨髓的迁移。
为了了解大脑如何在急性应激期间控制 HPA 介导的白细胞向骨髓迁移，他们将研究重点转向了下丘脑室旁核（PVH），因为该区域在急性应激期间活跃。
当应激时，缺乏促肾上腺皮质素释放激素（CRH）神经元的小鼠显示皮质酮反应减弱，B 细胞、T 细胞或单核细胞不再减少。该研究结果表明，在急性应激期间，循环 B 细胞、T 细胞和单核细胞的减少和骨髓归巢需要 PVH-CRH 轴。
急性应激对自身免疫的影响
上述的研究结果表明，在急性应激后免疫细胞会迅速发生变化。首先，急性应激会动员大量的中性粒细胞进入血液，并渗入外周器官，参与炎症反应；其次，急性应激也会临时阻止淋巴细胞占据淋巴结，从而阻止淋巴细胞在抗原呈递细胞上寻找抗原，从而可能限制适应性免疫。
考虑到免疫细胞如此广泛的重新定位，他们进一步探讨了免疫细胞的组织分布和功能变化是如何影响疾病进程的。
为了评估应激诱导的白细胞从淋巴结再分配到骨髓的潜在影响，他们利用了自身免疫和病毒感染模型。实验结果表明，尽管在急性应激期间，淋巴结中适应性免疫细胞数量的大幅减少似乎是有害的，但限制获得适应性免疫在某些条件下可能是有益的。他们通过遭受实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的小鼠来测试这些想法。
与上述的实验数据一致，他们发现 EAE 小鼠受到应激时，淋巴结中的 B 和 T 细胞更少，而骨髓中的 B 和 T 细胞更多。不过，脊髓中的免疫细胞检测结果提示，在致敏过程中，应激小鼠的炎症明显减少。因此，应激小鼠的 EAE 临床评分较低，并且免受疾病的感染和限制了疾病的进展。
为了将应激对获得自身免疫的影响与相关的大脑区域联系起来，他们应用了化学遗传学的方法在 EAE 诱导期间干扰 PVH 中的 CRH 神经元。与对照组相比，实验组小鼠的疾病起始较轻；相反，如果在下丘脑基因缺乏 CRH 的小鼠中测试应激对 EAE 起始的影响，却发现应激对 EAE 获取的保护作用被废除。这些数据表明，应激状态激活了阻止获得自身免疫的特定大脑区域。
急性应激会损害宿主对病毒感染的适应性免疫
此外，为了检测淋巴细胞从淋巴结到骨髓的再分配如何影响机体在遭受病毒感染后的免疫反应，他们用 SARS-CoV-2 感染 K18-hACE2 小鼠，并使其遭受急性应激。在第 7 天，他们观察到纵隔淋巴结中 B 细胞和 T 细胞减少。与对照组相比，应激小鼠的病毒滴度更高，死于 SARS-CoV-2 感染的概率更高。
其次，他们还让小鼠感染了甲型流感病毒（IAV）。与使用 SARS-CoV-2 产生的观察结果相似，他们发现应激小鼠的纵隔淋巴结更小，含有更少的淋巴细胞，应激小鼠的支气管肺泡灌洗液中也有更少的 IAV 特异性抗体，因此导致了更高的肺部病毒载量和更严重的病理表现。
这些数据表明，在病毒暴露早期阶段的急性应激会损害宿主对感染的适应性免疫。
为了将应激对获得适应性抗病毒免疫的影响与相关的大脑区域、应答细胞类型和受体联系起来，他们在 IAV 感染的背景下应用了化学遗传学方法以及各种敲除小鼠模型进行了探究。结果发现，PVH-CRH 神经元的选择性刺激可以重现应激对纵隔淋巴结中淋巴细胞数量、支气管肺泡灌洗液中 IAV 特异性抗体滴度和肺部病毒载量的长期影响；而选择性消融 PVH-CRH 神经元可以消除应激对这些参数的不利影响。
此外，B 细胞缺乏糖皮质类固醇受体的小鼠的支气管肺泡灌洗液中也没有表现出应激诱导的 IAV 特异性抗体滴度下降和肺部病毒载量增加。
总的来说，这些数据揭示了应激诱导 PVH-CRH 神经元活性与皮质酮直接作用于淋巴细胞的通路，从而损害病毒感染的敏感性，加重疾病。
结语
综上所述，本研究揭示了在小鼠急性应激期间，大脑重塑了全身免疫细胞的分布和功能，再次将神经系统与免疫系统紧密连接在一起。本研究中发现的应激对免疫细胞的影响以及在抗病毒中的负面影响，对于寻找提高免疫力的方法具有重要提示作用，尤其是在 COVID-19 大流行期间。
另外，这项研究也说明了在急性压力下，大脑如何控制炎症及其与减少免疫反应的联系。这项工作可能会促使临床医生关注病人的精神状态，包括睡眠模式和压力水平，因为这些评估可以帮助医生采取合适的干预措施，使患者不仅过上更健康、压力更小的生活，还能帮助身体更好地对抗感染，改善临床预后。
本研究通讯作者 Filip K. Swirski 博士说到：「这项研究告诉我们，压力对我们的免疫系统和抵抗感染的能力有重大影响，它提出了许多关于社会经济因素、生活方式和我们居住的环境等如何控制我们的身体如何抵御感染的问题。展望未来，我们需要更好地了解应激的长期影响，尤其重要的是探索我们如何建立应激后的免疫恢复，以及这种恢复是否可以减少应激对我们免疫系统的负面影响等。」
参考文献
1. Poller WC, et.al. Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress. Nature. 2022 May 30.
2. Schiller, M., Ben-Shaanan, T. L. & Rolls, A. Neuronal regulation of immunity: why, how and where. Nat Rev Immunol 21, 20-36 (2021).
3. Winkler, E. S. et al. SARS-CoV-2 infection of human ACE2-transgenic mice causes severe lung inflammation and impaired function. Nat Immunol 21, 1327-1335 (2020).
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