教科书又要改写了！最新 Nature：有害突变远比我们认为的更多
2022/6/10 17:31:13 阅读：227 发布者：
上世纪 60 年代，蕴藏着众多生物秘密的遗传密码被科学家破解。根据这些信息，我们知道了 DNA 中的信息是如何翻译成蛋白质的，并以此为基础构成了无数功能特异的细胞。而通常来说，在编码 DNA 序列上，3 个 DNA 碱基组合就代表了一个密码子，而不同的密码子对应着 20 种氨基酸的一种。有些密码子尽管排列顺序不一样，但是对应的氨基酸却是相同的，比如 GCC 和 GCA 对应的都是丙氨酸，CGA 和 CGG 对应的都是精氨酸。
像这样的例子非常多，正是这种复杂的密码子系统，有时候编码区 DNA 上一个碱基的改变并不会影响最终的蛋白质序列，大约有 1/4 至 1/3 的点突变产生的就是这种效果。
正因为这些点突变没有改变氨基酸或蛋白质，它们也被称作同义突变，那些改变了蛋白质序列的则被称作非同义突变。
逻辑上来说，大家也长期认为同义突变不会改变细胞的功能，更不会对生物的适应度（生存和生殖能力）产生影响。这些突变应该是中性、无害的或者至少是非常接近中性的。
但这长达半世纪写在教科书上的内容，被最新的《自然》论文推翻了！密西根大学张建之教授和同事利用酵母模型发现，同义突变大多数都是非中性，甚至可能是有害，并且会阻碍细胞生长。张建之教授表示：「自遗传秘密被破解后，同义突变通常被认为是良性的，我们现在证明了这种想法是错的。」新研究中，张建之教授团队改造了酿酒酵母基因组中具有代表性的 21 个基因，制造了超过 8 千个突变体。但每个突变体相较于野生的酿酒酵母只有一个碱基发生了改变。
当然，这些突变可能是同义突变，也可能是非同义突变，还有可能是无义突变（变成了终止密码子，可使肽链合成终止）。接下来，他们开始检测各个突变菌株群体的生长繁殖速度，以此来判断不同突变是怎样改变了酵母的适应度。令他们惊讶的是，研究发现 75.9% 的同义突变都是有害的，会明显损伤酿酒酵母的适应度。也就是说，同义突变已经能够影响酵母的生长和后代繁殖，并且绝大多数都有害，而并非中性的。
而真正对酵母适应度有益的同义突变仅有 1% 左右。
为什么通常认为是中性的同义突变，却展现出了极大的负面作用呢？
张建之教授解释称：「一个可能的原因是同义突变与非同义突变一样，都会改变基因表达水平，这种表达水平的变化足以对适应度产生影响。」
比如就有研究发现同义突变能够影响基因对应的 mRNA 降解速度，从而影响 mRNA 在细胞中的浓度。而在新研究中，作者也测量了突变体中突变基因的 mRNA 浓度，结果发现同义突变和非同义突变一样，大多都会改变基因 mRNA 浓度，改变的幅度有时甚至超过了 50%。
而突变基因 mRNA 浓度下降幅度越大，这株突变菌株的适应度也要更低。而 mRNA 浓度上升对突变体的适应度影响不大。
张建之教授也提到，非同义突变除了改变基因表达量之外，还会改变蛋白序列，这会让这类突变在不同环境中展现出更明显的适应度变化，从而被自然选择所淘汰。
作者表示，研究的这些非中性的同义突变可能只是冰山一角，张建之教授指出同义突变在疾病影响方面几乎与非同义突变一样重要，未来我们需要加强预测和识别致病性同义突变的能力。尽管这一研究仅在酵母中完成，但作者推测这一结论在更复杂的生命中同样成立。未来，研究者将在不同生物中进行验证，以确认同义突变有害是否具有普遍性。[1] Study: Most 'silent' genetic mutations are harmful, not neutral, a finding with broad implications. Retrieved June 8th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/954910[2] Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral. Nature (2022). DOI 10.1038/s41586-022-04823-w
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