近日，由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作为共同主要研究者牵头发起随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究——CAPSTONE-1研究重磅发表于国际顶尖医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）上。该研究由全国47家医院参与，评估了我国自主研发的人源化抗PD-L1 IgG4单克隆抗体——阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。
此次发表的结果显示，相较于安慰剂联合化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的OS（15.3个月 vs 12.8个月，HR=0.7，P＝0.0017），PFS（5.8个月 vs 5.6个月，HR=0.67，P＜0.0001），且安全性良好。这一出色数据充分展现了中国学者和中国创新药的风采。为此，【肿瘤资讯】特邀王洁教授接受专访，深度解读CAPSTONE-1研究的亮点所在，分享其对于中国小细胞肺癌临床实践的影响。
专家介绍
王洁
主任医师、教授、博士生导师
•中国医学科学院肿瘤医院内科主任
•主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师
•2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
•国家“杰出青年”基金获得者
•教育部创新团队带头人
•第七届中国青年女科学家奖获得者
•入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
•中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
•CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
•CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
•中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
•中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
•北京医学会肿瘤分会副主任委员
•北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
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小细胞肺癌首迎中国原研PD-L1抑制剂，OS与PFS双重获益带来治疗新选择
王洁教授：众所周知，小细胞肺癌恶性程度极高，临床治疗一直颇为棘手。几十年来相关新药研究非常滞后，直至最近几年免疫检查抑制剂PD-L1单抗联合化疗的问世，为其带来了生存时间和生活质量的改善。但上述数据均为国际数据，缺乏中国患者或中国原研药物的研究。
CAPSTONE-1研究是由我和程颖教授共同主导的国内首个针对中国广泛期小细胞肺癌患者免疫一线治疗的Ⅲ期研究，采用我国民族制药企业恒瑞医药自主研发的人源化PD-L1单克隆抗体——阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）联合化疗对比安慰剂联合化疗进行随机双盲多中心研究。国内共有47家中心参与，入组患者均为中国患者。该研究的主要研究终点为总生存时间（OS）。研究结果显示，对比安慰剂联合化疗组，阿得贝利单抗联合化疗组显著延长患者OS 2.5个月，中位生存期达15.3个月（对照组为 12.8个月），降低28%的死亡风险；同时显著改善患者的无进展生存期（PFS），中位PFS达到5.8个月，降低疾病进展风险达33%。在客观缓解率（ORR，70.4% vs 65.9%）、缓解持续时间（DoR，5.6个月vs 4.6个月）等数据上也有同样的显著获益。安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组和化疗对照组的不良反应发生率相当，显示出该联合方案具有可控的安全性。
CAPSTONE-1研究意义重大，其疗效和安全性数据均来自中国患者，进一步证实了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的价值和地位，而国际上开展的IMpower133和CASPIAN研究中纳入中国小细胞肺癌患者数量有限。另外，阿得贝利单抗作为我国民族药企自主研发的免疫检查点抑制剂，成功打破了中国小细胞肺癌治疗领域被国外PD-L1抑制剂垄断的局面。未来随着阿得贝利单抗的获批上市，药物可及性将大大提升，不仅为中国小细胞肺癌患者带来了更多的治疗选择，也为中国医生带来了更多的研究空间，这亦是其亮点所在。
小细胞肺癌免疫一线治疗再添利器， CAPSTONE-1研究打破国外垄断彰显中国原研风采
王洁教授：IMpower133研究是小细胞肺癌40年来首个系统治疗研究中获得OS改善的Ⅲ期研究，突破了广泛期小细胞肺癌OS不到1年的治疗瓶颈，具有里程碑意义。CASPIAN研究则紧随其后进一步验证了免疫联合治疗的价值。而CAPSTONE-1研究采用我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，是国内第一个针对广泛期小细胞肺癌患者免疫一线治疗的随机对照Ⅲ期研究，也是目前已公布结果的、样本量最大的中国小细胞肺癌免疫治疗，对我国小细胞肺癌的临床实践具有重要意义。
相对而言，上述3项研究有以下几个方面的异同：
- 研究设计方面：3项研究都是PD-L1单抗的随机对照Ⅲ期临床研究，其中CAPSTONE-1研究与IMpower133研究更为类似，均为随机双盲、安慰剂对照研究，而CASPIAN研究为开放标签的随机研究。
- 研究终点方面：CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以OS为主要研究终点，IMpower133研究中OS和PFS为共同主要终点。
- 治疗时间方面：与IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗巩固治疗最多2年，对小细胞肺癌免疫治疗维持治疗的时长进行了初步探索，而其他两项研究并无治疗时长限制。这亦是CAPSTONE-1研究的一大亮点。
CAPSTONE-1研究是继IMpower133和CASPIAN研究之后全球范围内第3个取得成功的免疫一线治疗广泛期小细胞肺癌Ⅲ期研究，进一步增强了人们对免疫一线治疗广泛期小细胞肺癌的信心。同时也让中国小细胞肺癌患者拥有了更多的治疗选择，对于降低中国小细胞肺癌患者的治疗负担，扩大免疫治疗的获益人群意义重大。
PD-L1与TMB非理想biomarker，精准治疗尚需更多探索
王洁教授：CAPSTONE-1研究亚组分析显示，PD-L1表达与阿得贝利单抗联合化疗疗效无相关性，而相同领域的IMpower133和CASPIAN研究也同样未能看到PD-L1表达的预测意义。由此可见，在小细胞肺癌免疫联合治疗中PD-L1表达的预测意义非常有限。
实际上，肿瘤生物标志物（biomarker）的探索一直是小细胞肺癌免疫治疗领域的热点。例如，Ⅱ期多队列篮子研究KEYNOTE-158研究中，在小细胞肺癌中TMB≥10个突变/Mb被认为具有预测作用，但其为二线的单药研究，相关结果并未能在免疫联合化疗一线治疗小细胞肺癌的研究中得以验证。换言之，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等这些常用的生物标志物对小细胞肺癌尤其是一线的联合治疗可能并非理想的生物标记物。
近来有很多研究亦在探寻不同分子表型小细胞肺癌对免疫治疗的应答。例如，非神经内分泌表型的小细胞肺癌可能存在更多的免疫细胞浸润，表达更高的免疫相关基因，或许更有可能从免疫治疗中获益。但目前仅是临床前研究，尚需更多前瞻性研究进行验证。未来通过整合肿瘤免疫微环境和免疫逃逸机制建立疗效预测模型，或许可以帮助我们更好地制定小细胞肺癌免疫治疗策略。
转自：肿瘤资讯 学术大使
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