Sam Yu 爱思唯尔科研医学服务 2022-05-06 16:30
2022年4月15日，国家药监局印发《药物警戒检查指导原则》，指导原则适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作，这是继2018年《个例药品不良反应收集和报告指导原则》发布后，再一次强调了药物不良反应报告与收集的重要性。我们将和大家介绍药物警戒流程中涉及药物不良反应的文献检索策略。
01指导原则中与文献检索相关部分
《药物警戒检查指导原则》中检查项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）的12项、可判定为主要缺陷（*）的40项，其余48项可判定为一般缺陷。第51-53条与文献检索相关：
第51条检查是否建立自主的疑似药品不良反应信息收集途径(**)，第52条强调收集途径需要包含“学术文献”(*)，结合2018年《个例药品不良反应收集和报告指导原则》中提及的学术文献检索途径：
这里和大家分享下Embase中的药物警戒文献检索策略，以及其背后的逻辑，值得注意的是，药监局推荐的3个中至少检索两个的英文数据库，PubMed是免费的，Embase和Ovid是商业付费数据库，Ovid中包含部分Embase的数据，故Embase成为药物警戒文献检索中必不可少的一个工具。
02一篇药物不良反应全文中的报告
药物警戒文献检索的目的是对文献中报告的不良反应事件进行100%召回。那么文献中的不良反应数据以什么样的形式存在，数据库又凭借什么样的背后逻辑实现文献与检索之间的关联，检索到的文献是否真的存在药物与不良反应之间的关联关系，就成为是否能100%召回的关键。
下面这篇全文是有关Keytruda治疗晚期肛门鳞癌患者的有效性与安全性的文献：
DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00382-4
通过阅读摘要，我们获悉：
68例(61%)患者出现与治疗相关的不良事件(20例[18%]患者出现3-4级不良事件)，其中最常见的是疲劳(17例)、腹泻(13例)、甲状腺功能减退(13例)和恶心(13例)。12名(11%)患者发生了严重的治疗相关不良事件，25(22%)名患者出现免疫介导的不良反应，1(1%)名患者出现输液反应，没有与治疗相关的死亡。
但是我们并不能通过摘要获悉：
1除了疲劳、腹泻、甲状腺功能减退和恶心外，是否还有与Keytruda相关的不良反应。
2免疫介导的不良反应有哪些。
而这些内容，全文中有相应描述如下：
全文中对于Keytruda治疗晚期肛门鳞癌患者的不良反应，除了摘要中提到的疲劳、腹泻、甲状腺功能减退和恶心外，还涉及：甲状腺功能亢进，肺炎，结肠炎，严重皮肤反应，肾上腺功能不全，肾炎，胰腺炎。这些都是药物警戒文献检索时需要获取的信息。
03免费的PubMed能否满足检索
在PubMed中获取上述记录，发现除了摘要和题录外，PubMed对于这条记录的提炼只涉及非常简单的部分：
读完这条记录后，无法获悉这篇文献中Keytruda报告了什么样的不良反应，药物警戒人员如果仅仅只凭借这些提炼与索引是无法判定是否需要报告不良反应的，依然需要付费获取全文，并花费大量时间阅读后，才可作出决定。
04Embase对文献的提炼
Embase是Elsevier Life Science旗下的生物医学文献数据库，其核心技术就是对生物医学相关文献进行深度提炼，标引与概念关联。在Embase中获取这条记录后，发现Embase除了提炼这篇全文的题录与摘要外，还有更多的提炼与加工，包括：
01:广泛的提取了文献中涉及的药物，疾病，以及其他生物医药类的关键概念。
02:标准化相同概念的不同语言描述为统一描述。
具体到特定不良反应，文献中那张不良反应描述的表单，其关于肺炎所用到的单词是Pneumonitis，但在Embase中会将其转换成Pneumonia，其他文献中涉及到的肺炎概念时也会在提炼后转换成这种描述，这样做的目的就是在检索的时候，用相同描述就可以把所有的相关文献都获取到，大大节省了文献检索的时间，不需要手动添加同义词，也不需要添加通配符进行检索。
对于不良反应与药物之间相关性的判断，在药物警戒检索时是及其重要的，Embase在提炼后可以直接关联两者之间的关系，如上图中就非常明确的告诉了大家文献中提及的肺炎就是由Keytruda所引起的。除了这种不良反应与药物的关联，Embase还关联了更多的关系。
03:提炼出概念后的多角度的关系标引。
当Embase完成从文献中的文献提炼并标准化后，会用人工方式或者AI语义识别技术对其中的概念进行关系标引，上述所提到的药物与不良反应之间的Side Effect就是其中的一种关系标引，Embase中一共有84种关系标引，其中66种与药物相关。
具体到某一个药物Keytruda在这篇文献中的详情，我们会发现全文中涉及到Keytruda的不良反应，涉及到可能治疗的疾病，全部会被Embase提炼并关系标引起来。
上图中，Adverse Drug Reaction，Drug Therapy这些内容都是对具体药物的关系标引，其解释是，Keytruda在治疗某些疾病时，出现的不良反应有哪些，文献中涉及到的研究适用于药物警戒中Special Situation相关的报告，表明这是在老年人中的不良反应数据，同时Keytruda还涉及临床研究，静脉注射的内容。
05药物警戒文献检索应该包含的内容
药物警戒文献检索的目标，是对文献中报道的不良反应事件的100%召回，为了做到这些，我们需要考虑以下几点：
01:与这个药物所有名称相关的文献，包括药物的商品名，通用名，研发过程中的代码的不同描述，单词的不同变形等。
02:与药物毒性，药物相互作用，药物不良反应相关的文献，我们会发现这个结果集一定会处于上述结果集之内。
03:所有文献中，关于药物不良反应描述的报告，可以是之前报道过与该药物相关的，也可以是之前没有报道过的，都需要获取，因为只有通过最后的分析才能知道是否是需要上报给监管机构。故第三步，需要涉及的内容会非常的广，整个不良反应描述的报告不是上述结果集的子集。如下：
04:对特殊情况的考量，如孕妇，老年患者，哺乳期，儿童，药物滥用，错用等的文献报道。
05:最后一点，就是用在人身上的文献报道：
上面几个就是在药物警戒文献检索时需要考量的内容，而我们想要的文献集就在下图的红色标记的不规则的框中：
06Embase的PV Wizard
Embase的PV Wizard对于药物警戒的支持
对于药物警戒的文献检索，Embase提供专有的PV Wizard模块支持药物警戒文献检索，其整个的检索设定都是基于上述的考量点：
我们通过一个案例和大家分享药物警戒文献检索的策略构建流程，以Keytruda为例：
01:在PV Wizard中输入药物名称Keytruda，Embase自动弹出Keytruda在系统中的推荐的标准词，这种自动匹配的原理我们在上一篇推文中也和大家有提到过，同时勾选上与Keytruda相关的一些选项，如毒性，不良反应，药物相互作用，PV特殊情况研究等
02:前一步，我们选择Keytruda在系统中的推荐词Pembrolizumab后，在第二步我们可以添加上与Pembrolizumab相关的所有词，我们会发现Pembrolizumab的一些同义词，研发代码都会被自动添加上。
03:在不良反应部分，Embase会给出标准的检索策略，如果需要添加特定的不良反应监控，可以按照规定的格式进行自主添加，如这里我们想追踪下Keytruda在结肠炎方面的不良反应，我们可以在检索框内自主添加以下内容，or colitis/exp，其含义是与前面内容为或者关系，进行结肠炎以及结肠炎下位词的扩展检索，下图红色标记即为自主添加内容。
04:添加对特殊情况的考量，可以自行浏览系统给出的策略，如有缺失可以自行修改，方法同上一点。
05:最后限定到人同时限定到特定的时间段，这里选择在过去两周内进入Embase数据库的记录，这样的设定也是有利于药物警戒人员按照特定的时间段来获取不良反应文献报道。
06:Embase通过这些简单的步骤，可以系统的生成一个复杂的检索式，如果单靠药物警戒人员编写，是无法完成的事情：
07:最后可以通过提醒的方式让Embase每周或者每两周自动更新这个检索结果到邮箱。
Embase中的药物警戒文献检索策略的构建是一个相对来说流程化的过程，药物警戒人员通过这种流程可以轻松的创建一个自动化文献获取的途径，用于药物不良反应的文献监管。
07PV Wizard中的EMA MLM检索
欧洲药品管理局（EMA)与Elsevier合作，共同开发了300种活性物质和100种草药的药物不良反应检索策略，以识别欧盟授权药物的可疑不良反应，并将相关信息输入EUDRAVICITANCE数据库。这里所采用的检索策略可以在PV Wizard中的EMA MLM工具栏下直接获取：
这对于药物警戒人员检索这些药物以及其类似药物时提供了很好的参考价值：
选择一个化学药物，如Alfacalcidol，可以直接在EMA MLM中直接进行药物警戒文献检索，最后只需要做一个时间限定即可获取最新结果。
获取结果后，可以和直接做PV Wizard一样，进行邮件提醒的设定。但是不管是那种方式，都建议3-4个月更新一次检索策略，这样可以使用到最新的一些词表或者检索策略。
小结
本期和大家分享了Embase中的药物警戒文献检索策略，虽然最后呈现给大家的是一个接近于流程化的检索策略构建，但其背后是以Embase对文献的深度提炼，标准化，关系标引为基础的，这也是为什么Embase会被那么多国际机构推荐使用药物警戒文献检索的原因。
本文作者：Sam Yu 俞靓
关于Embase
Embase是Elsevier Life Science旗下的生物医学文献数据库，包含全面的期刊和会议报道，采用全球最大的生命科学索引体系Emtree对全文进行深度的索引与概念关联，并利用多元化与模块化的搜索引擎，帮助科研人员从错综复杂的全文中快速定位最关关键的内容。目前收录超过8,300本期刊，11,500个会议的会议论文，总计超过4,000万文献记录，以及430万会议记录，文献覆盖量约为PubMed Medline的1.5倍。
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