学术查 2022-05-06 12:51
以下文章来源于青椒医学 ，作者青椒哥
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，又称细胞炎性坏死。主要表现形式是细胞肿胀至细胞膜破裂，然后引起细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。现在一些研究显示细胞焦亡是重要的天然免疫组成部分，在宿主抵抗微生物感染中发挥重要作用。其核心是gasdermin介导，目前研究显示Caspase-1、Gasdermin D 、IL-1β和 NLRP3等蛋白在细胞焦亡中发挥重要作用。
近年来，以细胞焦亡为研究对象的高分文章不断涌现，而且近几年国家自然科学基金的资助项目中，铁死亡相关项目的比例呈指数增长。说明细胞焦亡已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。
今天，小编为大家整理了10篇近期发表的细胞焦亡相关高分文章【接上期：细胞焦亡的10种研究思路（上篇）】，有助于了解最新的细胞焦亡研究思路，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。
6. Shigella evades pyroptosis by arginine ADP-riboxanation of caspase-11
Nature （IF 42.778）
Pub Date: 2021-10-20
分子机制：小鼠 caspase-11 和人类 caspase-4 和 caspase-5 识别细胞溶质脂多糖 (LPS)，通过切割成孔蛋白 GSDMD1-5 诱导细胞焦亡。显示 caspase-11 不能保护小鼠免受 S. fexneri 感染，这与感染另一种细胞溶质细菌 Burkholderia thailandensis8 形成对比。S. fexneri 使用 III 型分泌系统 (T3SS) 效应器 OspC3 逃避由 caspase-11 或 caspase 4（以下称为 caspase-11/4）介导的细胞焦亡。OspC3，但不是其旁系同源物 OspC1 和 2，共价修饰 caspase-11/4；尽管它使用了 NAD+ 供体，但这种修饰不是 ADP 核糖基化。生化解剖发现分别在 caspase-4 和 caspase-11 中对 Arg314 和 Arg310 进行了 ADPriboxation 修饰。酶活性由 OspC1 和 2 共享，其锚蛋白重复结构域与 OspC3 不同，不能识别 caspase-11/4。精氨酸的 ADP 核糖化阻断了 caspase-4/11 的自动加工以及它们对 GSDMD 的识别和切割。在志贺氏菌感染的小鼠中，caspase-11 的 ADP 核糖化麻痹了细胞焦亡介导的防御，并且 ospC3 的突变刺激了 caspase-11 和 GSDMD 依赖性抗志贺氏菌体液免疫，产生了类似疫苗的保护作用。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1.pdf
7. Control of gasdermin D oligomerization and pyroptosis by the Ragulator-Rag-mTORC1 pathway
Cell（IF 38.637）
Pub Date: 2021-08-19
分子机制：焦亡过程由炎症小体和称为gasdermin D (GSDMD) 的下游效应器介导。在被炎性体相关的半胱天冬酶切割后，GSDMD 的 N 末端结构域形成促进细胞溶解的膜孔。许多蛋白质促进 GSDMD 切割，但已知没有一种蛋白质是 GSDMD 切割后孔形成所必需的。在这里，筛选确定 Ragulator-Rag 复合物是 GSDMD 孔形成和巨噬细胞焦亡所必需的。机理分析表明，在炎症小体激活时，GSDMD 裂解不需要 Ragulator-Rag，而是促进质膜中的 GSDMD 寡聚化。GSDMD 寡聚化和孔形成中的缺陷可以通过刺激活性氧 (ROS) 产生的线粒体毒物来挽救，和 ROS 调节影响炎性体途径促进 GSDMD 裂解下游孔形成的能力。
全文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00796-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421007960%3Fshowall%3Dtrue
8. The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8
Cell Res（IF 20.507）
Pub Date: 2021-09-10
分子机制：Pyroptosis是一种由gasdermin家族成员介导的调节性细胞死亡形式，其中GSDMC的功能尚未明确描述。代谢物 α-酮戊二酸 (α-KG) 通过 caspase-8 介导的 GSDMC 裂解诱导细胞焦亡。用 DM-αKG（α-KG 的一种细胞渗透性衍生物）处理会提高 ROS 水平，从而导致质膜定位的死亡受体 DR6 氧化。DR6 的氧化触发其内吞作用，然后通过蛋白质-蛋白质相互作用将 pro-caspase-8 和 GSDMC 募集到 DR6 受体。本文中的 DR6 受体为活性 caspase-8 切割 GSDMC 提供了平台，从而导致细胞焦亡。此外，这种 α-KG 诱导的细胞焦亡可以抑制小鼠模型中的肿瘤生长和转移。有趣的是，α-KG 诱导细胞焦亡的效率依赖于酸性环境，其中 α-KG 被 MDH1 还原并转化为进一步提高 ROS 水平的 L-2HG。用糖酵解的最终产物乳酸处理，可以改善酸性环境，促进更多的 L-2HG 产生，这使得原本抗焦亡的癌细胞更容易受到 α-KG 诱导的焦亡。
全文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8410789/
9. Virus-mediated inactivation of anti-apoptotic Bcl-2 family members promotes Gasdermin-E-dependent pyroptosis in barrier epithelial cells
Immunity（IF 22.553）
Pub Date: 2021-07-13
分子机制：模式识别受体 (PRR) 与微生物产物结合，而保护蛋白通过监测细胞内的稳态过程来检测毒力因子活动。虽然 PRR 因其在多种感染中的作用而广为人知，但保护蛋白在大多数感染环境中的作用仍然知之甚少。文章证明了病毒感染期间蛋白质合成的抑制被认为是一种毒力策略，并引发了人类角质形成细胞的焦亡。将 BCL-2 家族成员 MCL-1 和 BCL-xL 确定为翻译关闭的传感器。病毒或化学诱导的翻译抑制导致 MCL-1 耗竭和 BCL-xL 失活，导致线粒体损伤、caspase-3 依赖的 gasdermin E 裂解，和白细胞介素-1α（IL-1α）的释放。阻断该途径可增强病毒在人体皮肤类器官模型中的复制。
全文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074-7613(21)00174-6
10. Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis
Science（IF 41.845）
Pub Date: 2020-09-25
分子机制：活化的巨噬细胞经历代谢转换为有氧糖酵解，积累改变免疫反应基因转录的克雷布斯循环中间体。我们通过将富马酸盐定义为细胞焦亡的抑制剂来扩展这些观察结果。我们发现富马酸二甲酯 (DMF) 递送到细胞或内源性富马酸与 gasdermin D (GSDMD) 在关键半胱氨酸残基处反应形成 S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD 琥珀酸化阻止其与半胱天冬酶的相互作用，限制其加工、寡聚化和诱导细胞死亡的能力。
全文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8744141/pdf/nihms-1757674.pdf
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