学术经纬 学术经纬 2022-05-05 08:15
今天，细胞出版社以专题形式发布了全球首批生命全景时空图谱。4篇论文不仅展现出动植物器官形成过程中，细胞的动态演化，还将加深我们对生命演化的认识、有望为遗传疾病开发全新疗法。
其中，介绍小鼠胚胎发育时空图谱的论文刊登于《细胞》杂志，另外3篇分别展示果蝇、斑马鱼和拟南芥时空图谱的论文发表于《细胞》子刊《发育细胞》。
完成这一系列研究的，是由深圳华大生命科学研究院联合全球多家研究机构组成的时空组学联盟（STOC）。研究团队的目标是绘制不同动植物物种在发育过程中的时空图谱。时空图谱反映了细胞在生物体内的时间与空间演化，可以帮助研究人员识别组织内特定细胞的特征，对于理解疾病的形成、筛查疾病有着重要意义。但是，时空图谱的绘制往往需要成千上万次实验。
在这一系列最新研究中，时空组学联盟使用的是一项全新的时空组学技术：Stereo-seq。借助Stereo-seq技术，科学家可以追溯细胞的精确位置、看清它如何与相邻的细胞相互影响。仅需1次定位，就可以完成传统手段需要上万次尝试才能获取的时空图谱。
Stereo-seq是如何实现这一巨大飞跃的？其技术核心在于DNA纳米球阵列与原位DNA捕捉技术的结合：前者可将小的DNA片段扩增；后者则确保了在活体生物中实现实时成像。由此，Stereo-seq的分辨率可达500纳米，视野也可以达到13×13厘米，超高的分辨率和超大视野使得科学家能研究较大的组织上单细胞尺度的变化。
▲Stereo-seq可以让科学家获取高分辨率的转录组学信息（图片来源：参考资料[1]）
“这项研究使得单细胞测序进入全新的阶段，科学家可以在正在发育的小鼠胚胎中，以极高的分辨率和测序深度分析组织，”《细胞》论文共同作者，剑桥大学临床医学院院长Patrick Maxwell教授表示，“该技术还将加深我们对哺乳动物发育、组织形成等问题的理解，让我们深入认识发育过程、正常的组织功能与疾病机制。”
在其中一篇《细胞》论文中，研究团队使用Stereo-seq检验了小鼠第9.5-16.5天之间的早期胚胎发育过程。在此期间，胚胎正在快速发育，细胞数量从数十万增长至数千万。利用Stereo-seq，研究团队在8天中共获得53张胚胎发育的“照片”，它们共同组成了小鼠器官形成的时空图谱，以单细胞分辨率和高灵敏度描绘了小鼠器官发育、形成过程的过程。
▲Stereo-seq以单细胞分辨率剖析了成年小鼠大脑结构（图片来源：参考资料[1]）
这张小鼠的时空图谱展示了30万个细胞的精确位置。由此形成的全景图谱可以让科学家深入理解细胞差异的分子基础、大脑组织发育的差异，并且帮助揭示遗传疾病的发病机制。
例如，Robinow综合征是一种典型的出生缺陷，患儿会出现唇腭裂、肢体短小等症状。此前的研究已经发现了与这种疾病相关的基因，但这个基因如何导致症状却是未知数。研究团队在小鼠胚胎发育过程中对该基因进行定位，发现其在小鼠的嘴唇和脚趾中高度表达。因此，如果该基因出现突变，那么唇腭和肢体发育就可能出现异常。
▲研究揭示了小鼠器官形成的时空图谱（图片来源：参考资料[1]）
在其他两篇论文中，研究团队同样构建了斑马鱼和果蝇的胚胎发育时空图谱。这些进展为研究胚胎发育模式与相关分子的机制开启了新的手段，也为揭示胚胎演化奠定了基础。
在最后一篇论文中，研究团队通过对拟南芥的研究，解决了一个长期的难题：对植物叶片和其他组织进行单细胞分辨率的空间组学研究。他们证实，该技术能应用于植物学和作物育种的研究，帮助揭开抗旱、耐高温、耐盐作物背后的基因机制。
作为生命全景时空图谱的开端，这4篇论文共同展现了这一技术广阔的应用前景。值得一提的是，专题页面还展示了4篇预印本论文，其中就包括一张肿瘤发生过程时空图谱。我们期待，这项新技术将我们对生命演化与疾病机制的理解，推向全新的阶段。
参考资料：
[1] Ao Chen et al., Spatiotemporal transcriptomic atlas of mouse organogenesis using DNA nanoball-patterned arrays. Cell (2022). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.003
[2] Mingyue Wang et al., High-resolution 3D spatiotemporal transcriptomic maps of developing Drosophila embryos and larvae. Developmental Cell (2022). DOI:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.04.006
[3] Keke Xia et al., The single-cell stereo-seq reveals region-specific cell subtypes and transcriptome profiling in Arabidopsis leaves. Developmental Cell (2022). DOI:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.04.011
[4] Chang Liu et al., Spatiotemporal mapping of gene expression landscapes and developmental trajectories during zebrafish embryogenesis. Developmental Cell (2022). DOI:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.04.009
[5] BGI-led international team releases first panoramic atlases of life in cell. Retrieved May 4th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951644
