发文利器：“宝藏”的单基因Biomarker

ZY 医科研 2022-04-28 22:00

Biomarker可能是临床最熟悉不过的文献思路了，找到肿瘤诊断，预后评估，风险评估，治疗反应，复发预测....总之，如果有任何一个蛋白，基因表达可以在这些应用场景被发现和研究对象有关，那这个biomarker就是可用的。

Biomarker技术路线又可以分为多基因和单基因，而事实上，大多数情况下，多基因都是因为单基因预测效果不好时，退而求其次的产物。另外个层面来讲:为什么说biomarker技术路线是"宝藏"呢？你想啊，以上不同的应用场景，不同的肿瘤，再加上这么多的基因，单个不行还可以多个，三个不行还可以五个，排列组合何其多也....

好了，别流哈喇子了，今天先讲一下单基因。

要和大家分享一篇较为经典的单基因biomarker文献，发表在Cancer immunology research上的Tumor Subtype-Specific Cancer–Testis Antigens as PotentialBiomarkers and Immunotherapeutic Targets for Cancer。

Cancer–testis (CT) 抗原是癌症免疫疗法的潜在靶标，这是因为它们在特异免疫生殖细胞和各种恶性肿瘤中表达受限。目前一直集中在富含CT表达的肿瘤中应用CT免疫疗法，例如黑素瘤和肺癌。在这项研究中，作者使用癌症基因组图谱（TCGA）数据集研究了十种常见癌症类型的CT表达。结果发现CT表达是特异性的并且在某些癌症分子亚型中富集。

数据：来自TCGA的多种癌症的Level 3 RNAseq 数据 , level 3 Agilent微阵列数据, level 2 DNA甲基化数据 以及临床数据。

主要方法：

1) 从数据库整合CT基因集

2)  识别肿瘤以及不同亚型中过表达的CT基因

3)  使用聚类的方法确定肿瘤的分子亚型

4)  识别调控基因表达的DNA甲基化位点

主要结果：

1.  刻画CT基因在肿瘤中的表达情况

在这一部分作者首先得到了129个CT基因。然后在TCGA中获得10种癌型以及正常组织的RNAseq数据。然后分析CT基因的表达情况，将过表达的CT基因进行进一步分析。基因的表达情况如图1所示。

2. 癌症分子亚型中CT基因的富集表达

作者接下来使用方差分析来探究CT基因在癌症亚型中的富集情况。如图2A所示，在乳腺癌中作者推断CXorf61和HORMAD1在basal亚型中特异而PLAC1在非basal亚型中特异，以及其他亚型特异基因。

如图2C左图所示，在肺腺癌中MAGE基因集合在magnoid亚型中过表达频率高而在bronchioid亚型中表达最少。相似的在图2D和E中可以看出，在结肠癌不同亚型中同样存在CT基因特异性表达的情况。在图2B，C中作者使用微阵列数据进一步证实乳腺癌以及肺鳞癌中存在CT基因特异性表达的情况。

3. DNA甲基化调控CT基因表达

在这一部分，作者首先分析了TCGA甲基化微阵列数据来探究CT基因表达的DNA甲基化状态。作者在这部分研究了八个有充足数据的癌型，如图3所示。接下来作者又进一步在图4A中展示了在各个癌型中评估的CT基因表达与DNA甲基化之间的关系，可以看出存在负相关。从这些结果推断，CT-X基因的转录主要由启动子区域的DNA甲基化调控。而大多数非XCT基因表达与甲基化关系不显著，如图4B左所示。而且在非basal型也存在其他亚型特异性的机制抑制CXorf61基因表达，并且在肺鳞癌中CXorf61基因表达和DNA甲基化也具有相关性。

4. CT基因在肾透明细胞癌中的预后价值

在最后一部分作者试图探究CT基因在肾透明细胞癌中的预后价值。之前已经有多种报道证明CT基因的表达与癌症的预后之间具有相关性，在研究中作者使用多因素COX风险回归模型研究了这些CT基因在各个癌型中的预后价值，如图5A所示，作者发现，大约百分之十五的CT基因在ccRCC中具有预后价值，比在其他癌型中的百分比高。图5C展示了前三个候选预后基因的生存曲线，指出了这三个基因的过表达意味着更差的预后。从图5A到图5B可以发现，在肾透明细胞癌中更多的预后基因可以被识别出来。 进一步，对在肾透明细胞癌两个主要的亚型中识别的预后基因进行聚类分析发现许多CT基因在ccB亚型中富集如图5D。

这篇文章的主要内容就介绍到这里，在研究中作者使用TCGA数据在多种癌型中从多个角度分析了CT基因的表达与癌症的亚型、分子机制、调控以及预后之间的关系，无论是研究的角度还是方法都值得借鉴。那么Biomarker技术路线的关键是什么嘞: 那就是找到那个可用的biomarker，那么这个关键的关键是什么呢？就是找到应用场景...

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