STTT | 北京大学发现LSD1在DNA复制中的关键作用

真核生物DNA复制涉及复杂的复制起始调控机制，以保证在一个细胞周期内基因组仅复制一次。目前，以染色质为基础的调控DNA复制起始位点选择和激活的机制仍有待阐明。LSD1在不同类型的癌症中高表达，包括膀胱癌和结肠直肠癌、雌激素受体阴性乳腺癌和前列腺癌等。因此，LSD1的选择性抑制剂已被开发用于癌症的治疗，但其副作用令人担忧，可能的原因是LSD1参与多种生物学进程。

近日，北京大学基础医学院尚永丰院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“LSD1 is required for euchromatic origin firing and replication timing”的研究论文。该研究报道了组蛋白去甲基化酶LSD1在常染色质复制起点的激活和调控复制时序中具有重要作用。

已知DNA复制起始于开放的染色质区域，因此复制起点的选择倾向位于开放状态和活性染色质的调控元件中，如启动子区，增强子区及CpG岛等，然而该研究却发现能够让基因结构变得更为紧密的H3K4me1/2组蛋白去甲基化酶LSD1能够促进复制的进行。LSD1一直被认为存在于CoREST、CtBP和NuRD等多种辅抑制复合物中，并与包括p53在内的多种转录因子相互作用，调控基因转录；LSD1在DNA复制中的作用尚未见报道。

该研究表明LSD1（Lysine Specific Demethylase 1）的表达在细胞复制早期达到峰值，并通过促进常染色质增强子区域起始位点的活化和调控复制时间，进而促进DNA复制。H3K4me2是复制前复合物（pre-replication complex，Pre-RC）倾向结合的位点，决定了复制的“许可”，该研究证实LSD1通过去除H3K4me2，促进TICRR（TopBP1-Interacting Checkpoint and Replication Regulator）及随后Cdc45（Cell division cycle 45）的招募，从而使pre-RC转化为起始前复合物，复制起始点被“活化”继而起始复制。LSD1的缺失会导致全基因组复制时序从早期到晚期的转换。该研究揭示了LSD1在调控常染色质复制起点活化中未被认知的作用，不仅有助于阐明DNA复制起始位点的选择机制，而且有助于了解LSD1抑制剂应用中的潜在副作用。综上所述，LSD1在常染色质复制起点的激活和调控复制时序中具有重要作用。

LSD1调控常染色质DNA复制工作模式图

北京大学基础医学院尚永丰和杨笑菡为该论文的共同通讯作者，王月博士后为该论文的第一作者。该项目获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金等支持。

论文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-00927-x

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