Nature：研究显示肥胖如何改变了肝细胞的分子结构

导读

细胞通过将代谢过程划分到细胞器中显示出复杂的细胞内组织，然而这些结构在原生组织背景下的分辨率及其功能后果却没有得到很好的理解。作者使用增强型聚焦离子束扫描电子显微镜成像，然后进行基于深度学习的自动图像分割和三维重建，以高分辨率（8纳米的各向同性像素大小）解决了大体积（超过2.8×105微米3）的完整肝脏组织（每个条件15个部分或全部肝细胞）中细胞器的三维结构组织。作者还对瘦小鼠和肥胖小鼠的肝脏组织中的亚细胞结构进行了比较分析，发现了实质性的改变，特别是肝脏内质网（ER），它经历了大规模的结构重组，其特点是ER片层的明显紊乱和ER管的主导地位。最后，作者通过监测亚细胞组织的实验性恢复对细胞和系统代谢的影响来证明这些结构变化的功能重要性。作者的结论是，肝脏亚细胞组织的ER结构是高度动态的，与新陈代谢状态相结合，对适应性平衡和组织健康至关重要。

论文ID

题目：Regulation of liver subcellular architecture controls metabolic homeostasis

期刊：Nature

IF：49.960

发表时间：2022年3月9日

通讯作者单位：哈佛T.H. Chan公共卫生学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04488-5

主要内容：

哈佛大学的一项研究显示，细胞利用其分子结构来调节其代谢功能，将病变细胞的结构修复到更健康的状态也能修复代谢。

慢性代谢疾病，包括肥胖、糖尿病、心血管和肝病，是全球最大的公共卫生问题。作者发现的基本调节机制可用于评估个人对肥胖等疾病状态的易感性或抵抗力，并确定哪些步骤，如饮食、营养物质或禁食，将减少、消除或加剧这些状态。作者可以想象出一系列针对分子结构的全新的治疗策略，类似于修复一栋有问题的建筑或防止其恶化。

作者该研究比较了健康、瘦小鼠的肝脏样本和患有脂肪肝的肥胖小鼠的样本。利用多种计算平台--人工智能、机器学习、深度学习和神经网络--以及使用增强型聚焦离子束扫描电子显微镜的高分辨率成像，研究人员生成了细胞内称为细胞器的专门结构的三维重建，并对来自瘦小和肥胖样本的肝细胞的细胞器结构和组织进行了比较分析。通过这些分析，研究小组确定，肥胖会导致亚细胞分子结构的巨大改变，特别是内质网（ER），一种参与创造和塑造蛋白质和脂类的细胞器。

然后，该团队利用能够修复分子和蛋白质的技术，部分恢复了ER的结构，这些技术能够重塑细胞膜--这也修复了细胞的新陈代谢。修复后的细胞看起来很正常，对脂质和葡萄糖代谢的控制要好得多，并且保持无压力，对刺激的反应更灵敏。

结构是所有系统和所有层次的功能的一个关键决定因素。在静态系统中，只有有限的任务可以在僵硬和不灵活的结构限制下实现。在活细胞中，任务的巨大多样性和高度动态性要求亚细胞结构的复杂性和灵活性，以支持功能的完整性和生存，并最大限度地发挥生物基础设施产生的适当和分区的反应的剧目。新陈代谢过程也是极其复杂和分门别类的，需要高水平的适应性灵活性。作者使用了ER--细胞中的核心结构组合，并对健康和肥胖情况下的肝脏中的亚细胞结构进行了详细的描述。这一分析包括对肝脏管状ER超微结构的精确可视化和量化，这是一种复杂的结构，用其他成像方法在组织环境中详细捕捉是非常困难的。此外，作者以肥胖症为模型，研究了健康和疾病中代谢平衡背景下的结构-功能关系。ER片增加对肥胖小鼠代谢的影响可能是由于该ER子域中的蛋白质或酶的活性和丰度而发生的，或者是支配代谢输出的激素或代谢信号的下游。作者表明，拯救ER片导致ER生脂酶SCD1的下调，恢复伴侣GRP78的定位和多聚体与ER片的关联，并影响ER的折叠能力和生脂活性。利用减少冗余的能力和对ER结构进行遗传调控的进一步研究可能提供更多的见解。尽管如此，作者的观察表明，结构调控可能是代谢编程的先决条件，这种调控回路可以为理解内分泌和代谢平衡开辟新的途径，包括对激素或营养线索的反应，以决定代谢结果。

作者研究的是一种通过调节分子结构来控制新陈代谢的全新方式，这对健康和疾病至关重要。这项研究产生的图像也是迄今为止最详细的亚细胞结构的可视化，而细胞仍然在其组织环境中保持完整。其他研究人员以前也创造过类似的成像，但大多是在单细胞或培养物中。高分辨率成像和基于深度学习的分析帮助作者看到，细胞内环境和细胞器架构的结构调节是代谢适应的一个关键组成部分。针对这种调节可能拥有治疗机会，以治疗代谢性疾病，如糖尿病和脂肪肝。

本研究产生的数据为该领域提供了信息，可以进一步探索与肝脏中亚细胞结构有关的不同问题。虽然这项分析涉及劳动和计算资源密集型的样品制备、高分辨率成像、自动图像分割和重建，但该工作流程使人们能够精确了解本地组织背景下的结构-功能关系，以及如何将其与健康和疾病组织的代谢功能联系起来，并利用不同的治疗机会。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04488-5#Sec6

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