美国匹兹堡大学: 癌症治疗的耐药：癌症靶向治疗的适应性反应创造的机会

背景：

    正常细胞会探索多种状态，以在发育和自我更新过程中遇到的应激以及饥饿、DNA损伤、毒素或感染等环境应激中生存。癌细胞利用正常的应激缓解途径，在伴随肿瘤开始、进展、转移和免疫逃避的应激下生存。癌症治疗强调癌症细胞的应激和调用快速的非基因组应激缓解过程，保持细胞活力，因此代表了关键的靶向耐药机制。

简介：

2022年3月9日，来自美国匹兹堡大学的UPMC希尔曼癌症中心的Ioannis K. Zervantonakis教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）杂志上发表题为“Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer”的综述[1]。在本文中，作者描述了肿瘤生态系统(包括癌细胞、免疫细胞和基质)适应治疗应激的机制，并描述了三种不同的方法来开发应激缓解过程：(1)阻断应激缓解以诱导细胞死亡；(2)增加应激诱导细胞突变；(3)利用癌细胞和肿瘤微环境细胞中出现的易感性。作者回顾了与肿瘤异质性相关的挑战，优先考虑可操作的适应性反应，以获得最佳治疗结果，并开发一个综合框架，以识别和瞄准来自适应性反应和应激缓解途径的易感性。最后，讨论了跨多个尺度监测适应性反应的必要性，以及将旨在利用适应性反应和应激缓解途径的联合疗法转化为临床治疗的必要性。

主要结果：

肿瘤内在适应性反应程序。

了解维持药物治疗癌细胞生存的应激和适应机制的性质，有望揭示治疗诱导的易感性，并提供针对治疗应激的适应性反应的合理方法，以提高癌细胞的死亡。

细胞死亡通路的调控。

失调的细胞死亡程序，包括细胞凋亡、铁死亡、细胞焦亡和坏死性凋亡，在治疗性耐药中起关键作用。许多细胞代偿机制和SMPs将细胞死亡路径的平衡转向细胞存活。以细胞凋亡为例，这些程序涉及抗凋亡蛋白（例如BCL-2家族蛋白，如BCL-2、BCL-xL和MCL1）的诱导以及促凋亡蛋白的失活或下调(例如，p53和仅BH3的BCL-2家族蛋白)。PI3K和MEK等癌症治疗抑制剂可以诱导BIM和其他BH3家族蛋白的稳定和转录，从而促进促凋亡状态。然而，这通常是通过上调抗凋亡BCL-2家族蛋白来平衡的。

DNA损伤与复制应激。

在DNA完整性受到损害的情况下(例如，突变、代谢应激或环境毒素)，一套细胞周期阻滞和DNA修复途径被激活，以减轻DNA损伤的影响。在正常细胞存在DNA损伤时，ATM或ATR蛋白等DNA完整性传感器被招募到DNA损伤部位，在那里它们激活p53并诱导DNA损伤修复途径和细胞周期阻滞。p53在非应激细胞中通过E3泛素连接酶MDM2维持在低水平，MDM2以p53为目标降解。在正常细胞中，多种应激信号，包括致癌应激和DNA损伤，稳定p53并随后激活SMPs。

图1：适应性反应创造治疗机会

代谢、氧化和内质网应激。

代谢应激。在正常细胞中，代谢可塑性使细胞在营养有限的条件下能够迅速适应能量和代谢产物的需求。虽然氧化磷酸化(OXPHOS)是生长缓慢或干细胞的主要能量来源，但糖酵解是高度增殖细胞的首选能量来源。在糖酵解和OXPHOS之间切换的能力是由诸如AMPK激活蛋白激酶(AMPK)和HIF1等主要调控因子控制的，它们作为扰动传感器。许多不同的癌症疗法会诱发代谢应激，包括PI3K通路抑制剂，它会降低葡萄糖和氨基酸的摄取，或BRAF抑制剂，它会影响糖酵解。黑色素瘤细胞对BRAF抑制的细胞适应依赖于激酶一般控制非抑制2 (GCN2)，这是一种感知氨基酸水平的eIF2α激酶。

氧化应激。由于内外代谢应激以及细胞抗氧化水平降低导致活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的不平衡产生和消除，癌细胞往往表现出高氧化应激。此外，癌细胞代谢异常可增加ROS和RNS水平。大多数化疗(例如，蒽环类、铂配位配合物和拓扑异构酶抑制剂)和许多改变营养摄取和OXPHOS的靶向治疗(例如，EGFR抑制剂，BRAF和HER2)通过改变线粒体电子传输和降低抗氧化系统水平(如谷胱甘肽、过氧化物酶和超氧化物歧化酶)增加ROS和/或RNS水平。

内质网应激。内质网应激反应是由各种应激源引起的，如缺氧、代谢应激或错误折叠蛋白。尽管内质网应激反应的强烈激活会导致细胞死亡，但适度的活动可以起到保护作用。因此，内质网应激反应可以促进癌细胞的生存和治疗耐药。例如，RTK靶向治疗在子宫内膜癌和肾癌中激活了一个由PERK驱动的内质网应激反应程序，导致自噬和NF-κb信号通路SMPs的激活，从而促进细胞存活。

图2：在癌细胞和肿瘤生态系统中的适应性反应方案

肿瘤基质细胞的适应性反应。

    对治疗的适应性反应也可以介导肿瘤宿主的相互作用，在肿瘤生态系统中的细胞类型产生信号，参与癌细胞中的SMPs。此外，治疗诱导的肿瘤生态系统的改变可以使基质细胞向前肿瘤或抗肿瘤表型重新编程。邻近的TME(由脂肪细胞、癌相关成纤维细胞(CAFs)、免疫细胞和内皮细胞组成)释放的大量生长因子和细胞因子可以维持耐药性。重要的是，治疗诱导的肿瘤宿主相互作用的改变可以重新激活信号通路，并建立紧急的治疗机会。

利用适应性反应的策略。

    肿瘤内在治疗应激和肿瘤生态系统参与的应激缓解过程提供了三种独立的治疗策略来提高癌症治疗的疗效：(1)阻断SMPs，它允许癌细胞在持续的应激下生存并诱导死亡；(2)强化现有应激，从而压倒缓解策略，导致应激性灾难；(3)利用肿瘤生态系统中出现的易感性。

图3：诱导癌细胞死亡的策略

转化到临床。

    肿瘤和肿瘤生态系统承受着持续的应激，这一概念被治疗所强化，这是将三种建议的方法转化为临床利用适应性反应和由此产生的缓解过程的基本原理。与经验性联合治疗设计相比，这个概念提供了一个合理选择药物对和治疗反应的生物标记物的框架。将这些机会转化为临床，并使患者受益，需要部署一套复杂的联合疗法，能够(1)通过阻断应激缓解，在临床中靶向适应性反应，导致细胞死亡，(2)增加癌细胞的应激，导致细胞灾难，或者(3)利用发生在细胞通过针对肿瘤生态系统中的肿瘤或基质细胞的联合疗法探索不同状态和缓解策略时的网络重组。重要的是，能够利用这些替代药物的药物组合明显不同，需要以适当的方式部署(可能采用不同的计划和剂量策略)，并对最有可能受益的患者。其次，联合治疗必须显示出治疗指标，以便在可容忍的剂量下显示疗效。事实上，由于治疗指数是任何治疗效用的决定性因素，联合治疗，包括那些针对适应性反应的治疗，往往受到毒性而不是缺乏疗效的限制。作者已经采纳了一个基本的原则，即肿瘤，相对于正常细胞，是处于慢性应激下的，而这种应激状态可以通过治疗来增强，从而提供了一种治疗指数的潜力。

图4：实时提供个性化联合治疗的潜在途径

结论和展望：

癌症治疗的耐药性仍然是一个重大挑战。为了改善患者的预后，我们需要进一步了解肿瘤生态系统用于生存持续和治疗诱导的应激的机制。单细胞RNA测序或单细胞蛋白质组学方法，分别分析肿瘤、间质和免疫细胞状态的异质性，将有助于发现新的治疗机会，利用肿瘤间质界面对治疗的适应性反应诱发的易感性。完整的肿瘤生态系统图谱也将进一步了解TME对治疗诱导应激的适应，给予免疫疗法组合的强烈关注。关于癌细胞内在状态的联合疗法的疗效将需要与它们对免疫系统的潜在有害影响相平衡。重要的是，应激、SMPs和靶向尝试的影响可能比本文所述的更加微妙，需要对潜在机制进行更深入的分析，重要的是，需要对扰动对癌症的影响进行更深入的分析，在临床和模型系统中，基质和免疫细胞状态具有时间和空间分辨率。

尽管存在挑战，目标适应性反应和SMPs的机会提供了潜力不仅直接影响癌细胞的生存，也为了防止基因组突变驱动的耐药克隆的出现，这是很难靶向的，同时进行一个有效的免疫反应。因此，利用应激和SMPs有可能为癌症患者提供重大好处。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00454-5

参考文献：

[1] Labrie M, Brugge JS, Mills GB, Zervantonakis IK. Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Mar 9. doi: 10.1038/s41568-022-00454-5. Epub ahead of print. PMID: 35264777.

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