重磅!Cell Metabolism的单体机制思路分享:结合巨噬细胞M2相关基因、JAK1/STAT6信号、代谢重编程

【题目及作者信息】

Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages

【摘要】（阅读原文为主）

Krebs循环衍生的代谢物衣康酸酯及其衍生物抑制促炎“M1”巨噬细胞的炎症反应。然而，替代激活的“M2”巨噬细胞可以吸收衣康酸。因此，我们考察了衣康酸和衣康酸 4-辛酯 (OI) 对 M2 巨噬细胞活化的影响（背景目的）。我们证明衣康酸盐和 OI 抑制 M2 极化和代谢重塑。IL-4 信号传导的研究显示衣康酸和 OI 均抑制 JAK1 和 STAT6 磷酸化。JAK1 激活也被 OI 抑制，以响应巨噬细胞和 T 辅助 2 (Th2) 细胞中的 IL-13、干扰素-β 和干扰素-γ。重要的是，JAK1在多个残基处被衣康酸衍生物直接修饰，包括半胱氨酸 715、816、943 和 1130。衣康酸和 OI 还抑制 JAK1 激酶活性。最后，OI 治疗在体内抑制了 M2 巨噬细胞极化和 JAK1 磷酸化（结果）。因此，我们将衣康酸盐和 OI 鉴定为 JAK1 抑制剂，提出了一种在 M2 巨噬细胞驱动的疾病中抑制 JAK1 的新策略（结论）。

图文摘要

【前言】

衣康酸盐最近已成为免疫和炎症的重要调节因子，研究强调了其在多种情况下的免疫调节作用。它是巨噬细胞促炎(M1)激活过程中上调最多的代谢物之一。由脂多糖(LPS)、病毒成分或干扰素(IFN-g)激活的M1巨噬细胞表达高水平的Irg1基因，也被称为Acod1，它编码乌头酸脱羧酶(CAD)。

许多关于衣康酸的研究涉及使用衍生化合物4-辛基衣康酸（OI)，因为与衣康酸本身相比，OI增强了细胞通透性，与其他衍生物对衣康酸的硫醇相似，并在衍生物内转化为衣康酸。该化合物和类似的衣康酸衍生物在许多炎症和感染性疾病模型中显示出治疗前景，包括肺纤维化、多发性硬化症、脓毒症、SARS-COV-2感染和心血管疾病。这些研究强调了衣康酸、OI或类似的衍生物作为治疗炎症性疾病的潜在疗法的潜在用途。

M2巨噬细胞有抑制IRG1的机制，这表明衣康酸可能限制了替代激活，并且在M2极化时必须被减弱。有趣的是，M2巨噬细胞也被证明可以吸收衣康酸盐。因此，我们评估了衣康酸对交替激活的M2巨噬细胞的影响，以了解它们在该代谢物存在时的极化可能如何受到影响。我们的研究结果表明，衣康酸及其衍生物OI通过抑制IL-4下游的JAK1/STAT6信号通路来阻断M2的极化。通过直接靶向JAK1，衣康酸和OI被确定为JAK1抑制剂，最终可用于2型免疫介导疾病的治疗，如过敏、哮喘和纤维化。

【结果部分】

1.衣康酸衍生物OI阻断m2极化。

2.衣康酸与OI类似地阻止M2极化。

3.OI阻断了IL-13、IFN-b和Th2刺激过程中JAK1的磷酸化。

4.JAK1是由衣康酸衍生物直接修饰的。

5.OI在体内抑制M2巨噬细胞和JAK1的激活。

【结论与讨论】

虽然未充分利用的衣康酸对于理解这种代谢物的生理相关性很重要，但OI也代表了一种更有效地模拟衣康酸的药理化合物。这类似于Krebs克雷布斯循环衍生物化合物DMF富马酸二甲酯。DMF在理解内源性富马酸的生化机制方面很有用，同时也具有有效的免疫调节作用和临床批准用于治疗炎症性疾病。衣康酸衍生物可能被证明是有效和安全的药物，可用于治疗炎症疾病，包括那些由替代巨噬细胞激活驱动的疾病，如哮喘、过敏和纤维化。

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