2022/3/30 13:36:58 阅读：311 发布者：chichi77
背景：
胰腺导管腺癌(PDAC)患者预后通常较差，即使在根治性切除后，大多数患者仍会复发并最终死亡。尽管如此，辅助化疗已经大大改善了能够接受手术的患者的预后。PREOPANC试验提供了一些证据，支持对边缘可切除的PDAC患者使用新辅助治疗，但不像声称的那样，对可切除的肿瘤患者使用新辅助治疗。
简介：
2022年2月22日，来自德国海德堡大学医院外科的John P. Neoptolemos教授课题组在Nat RevClin Oncol（IF: 66.7）杂志上发表题为“The role of neoadjuvant therapy for resectable pancreatic cancer remains uncertain”的文章 [1]。
主要结果：
胰腺导管腺癌(PDAC)是医学上最可怕和最具破坏性的诊断之一，尽管手术和辅助化疗为非转移性疾病患者提供了长期生存的机会。由于ESPAC1和ESPAC3研究的结果显示，最初使用辅助剂5-氟尿嘧啶加亚叶酸，然后使用毒性较小的药物吉西他滨，该方法已成为治疗标准。使用辅助联合化疗获得了进一步的改善，包括在选定患者中使用由叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(mFOLFIRINOX)组成的方案，估计3年OS为63.4%，中位OS持续时间为54.4个月，5年OS为28.8%。在未选定的患者中，吉西他滨加卡培他滨的中位OS持续时间为28.0个月。
由于PDAC具有侵袭性生物学特性，其典型表现为早期转移传播，大多数患者有疾病复发；目前迫切需要进一步改进治疗方法。术前进行新辅助化疗，被认为是根除微转移性疾病的一种更有效的方法。然而，这种方法可能导致一些患者在新辅助治疗期间因不良反应或疾病进展而失去手术机会。新辅助放化疗也被建议改善局部肿瘤的控制范围，尽管这种方法迄今为止从未在随机、前瞻性试验中显示能显著改善OS。
在PREOPANC试验中，246名可切除的直径> 2cm或可切除边缘肿瘤侵犯主要血管的PDAC患者被随机分为两组，一组接受前期手术，然后接受6个4周周期的吉西他滨辅助治疗，另一组接受基于吉西他滨的新辅助治疗，36-Gy放化疗，手术，然后4个周期的辅助吉西他滨。初始OS结果为阴性，术前放化疗的中位OS持续时间为16.0个月，即刻手术的中位OS持续时间为14.3个月(HR 0.78;95% CI 0.58-1.05;5 P = 0.096)。这些数据调整为15.7个月对14.3个月的长期随访(HR 0.73, 95% CI 0.56-0.96;P = 0.025)，5年OS分别为20.5%和6.5%。
PREOPANC是一项重要的研究，为围手术期PDAC治疗增加了很多知识。然而，PREOPANC的结果是否应该改变目前的临床实践尚不确定，还有几个问题仍然存在。辅助单药化疗是荷兰开始实施PREOPANC时的标准治疗方法，此后已被联合化疗方案所取代，后者已被证明更优越。此外，放化疗在辅助治疗或新辅助治疗中的应用并没有得到其他随机研究的支持。在随机二期Alliance A021501试验中，具有边缘性可切除疾病的患者均接受了4个周期的辅助亚叶酸加5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(mFOLFOX6)的新辅助治疗，新辅助治疗包括7个周期的mFOLFIRINOX + 25-Gy低分割放疗，或8个周期的mFOLFIRINOX + 25-Gy低分割放疗和不放疗。新辅助放化疗组患者的中位OS持续时间为17.1个月，而仅接受化疗的患者的中位OS持续时间为31.0个月。同样，ESPAC-5F研究的数据也表明，新辅助mFOLFIRINOX与吉西他滨加卡培他滨相比，提供了类似的OS持续时间，而且每种方法都优于前期手术和基于卡培他滨的50.4-Gy新辅助放化疗。这些研究和其他研究的数据提出了一个问题，即与单纯化疗相比，围手术期放化疗是否甚至可能产生有害影响。
图1：PDAC患者围手术期治疗的随机对照试验
此外，PREOPANC研究因纳入了可切除肿瘤和边缘性可切除肿瘤的患者而变得混杂。支持新辅助治疗的总HR为0.73，主要是由边缘可切除疾病患者的改善驱动的(HR 0.67, 95% CI, 0.42-0.99;P = 0.045)而非可切除性疾病(HR = 0.79, 95% CI 0.54-1.16;P = 0.23)。尽管PREOPANC作者没有对这一差异进行评论，但这一发现与ESPAC-5F的数据一致，ESPAC-5F的数据显示，对于边缘性可切除疾病患者，新辅助化疗可使OS获益。的确，新辅助化疗似乎对可切除疾病的患者没有明显的好处。例如，在SWOG-S1505试验中，新辅助治疗mFOLFIRINOX和吉西他滨加nab-紫杉醇的患者中位OS持续时间分别为23.2个月和23.6个月。
作者强调，这些结果并不优于其他研究中在疾病特征相似的患者中采用预先手术和辅助化疗获得的结果。
PREOPANC研究的OS持续时间从随机分组开始计算。这是随机试验的正确方法，尽管它也有缺陷，因为随机化是在完全癌症分期之前完成的，这在新辅助研究的背景下可能允许偏差插值，这可能会偏离当前的问题。根本的问题是，新辅助治疗(加手术)是否优于前期切除(加化疗)，但在119例患者中，分别只有91例(76.4%)和92例(72.4%)达到治疗起始线。这些高退出率很大程度上与荷兰国内与诊断、分期和治疗时效性相关的临床实践差异有关，尽管这些差异与新辅助治疗的关键问题无关。全分期应在征得同意并随机化之前进行，而不是在之后进行。新辅助放化疗组3年和5年的联合OS估计值分别为27.7%和20.5%，前期手术组分别为16.5%和6.5%。PREOPANC的作者没有提供可切除肿瘤和可切除边缘肿瘤患者的OS数据，尽管这些结果并不是特别令人兴奋。
这些来自PREOPANC的最新结果来自一项事后分析，应提出适当的说明。在研究方案中，最初的功率计算假设HR为0.651，以达到有临床意义的结果，尽管在最初的报告中或随后的事后分析中都没有实现这一点。该方案也没有规定任何进一步的随访监测和/或分析，也没有规定确定统计学意义所需的P值，也没有规定任何可信区间的宽度。随着对主要终点进行了进一步的事后分析，也出现了对多样性的关注(尽管这不会使得出的HR无效)。
结论和展望：
我们可以合理地得出结论，PREOPANC为边缘性可切除PDAC患者提供了一些支持新辅助治疗的证据，但对可切除肿瘤的患者则不支持。目前，新辅助放化疗应谨慎使用，且只能在随机试验的范围内使用。新辅助治疗在PDAC患者中的作用需要通过随机对照试验进一步评估。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00612-6
参考文献：
[1] Springfeld C, Neoptolemos JP. The role of neoadjuvant therapy for resectable pancreatic cancer remains uncertain. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Feb 22. doi: 10.1038/s41571-022-00612-6. Epub ahead of print. PMID: 35194164.
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