昆士兰大学：滤泡辅助性T细胞存活的环境依赖性调节

背景

滤泡辅助性T (TFH)细胞是CD4+ T细胞的一个专门亚群，支持生发中心在哺乳动物和鸟类中产生高亲和力抗体分泌和记忆B细胞。因此，已进化出控制TFH细胞生死的机制，以实现平衡的体液免疫。最近的研究已共同揭示了至少两种程序性细胞死亡途径：铁死亡和焦亡，它们控制着TFH细胞在各种生理病理条件下的存活，包括免疫、感染、肠道稳态和自身免疫。

简介

2022年3月3日，来自澳大利亚昆士兰大学的Di Yu及其团队在Trends Immunol (IF: 13.422)发表名为Context-dependent regulation of follicular helper T cell survival的研究[1]。

研究亮点

1、滤泡辅助性 T (TFH) 细胞存活受不同的程序性细胞死亡途径的差异调节。

2、小鼠和人类TFH细胞易发生铁死亡。

3、P2X7R 在特定的病理生理条件下介导小鼠和人类 TFH 细胞的焦亡，例如在肠道或炎症组织中。

4、靶向细胞死亡途径可能是改善 TFH 功能的一种方法，并且可以增强人类对疫苗的免疫反应。

主要结果

T细胞生命周期中的铁死亡和焦亡细胞死亡途径

不同T细胞亚群在其从胸腺发育到外周激活和功能分化的生命周期不同阶段的存活受多种主要程序性细胞死亡途径的严格调控，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡等过程 (图1)。在讨论TFH细胞中的细胞死亡途径之前，我们先简要介绍T细胞中的细胞焦亡和铁死亡。一方面，有证据表明，感染人类免疫缺陷病毒1型 (HIV-1)的人CD4+ T细胞主要死于细胞焦亡。另一方面，在感染和癌症的小鼠模型中，铁死亡对T细胞关键亚群的稳态起关键调节作用。

图1. 主要的程序性细胞死亡途径在生命周期的不同阶段差异调节特定T亚群的存活

细胞铁死亡

作为一种新发现的程序性细胞死亡途径，铁死亡不同于细胞凋亡和其他细胞死亡途径，例如在细胞形态等方面。与正常细胞相比，发生铁死亡的细胞显示线粒体皱缩，嵴减少甚至消失。铁死亡由氧化还原酶引发，氧化还原酶将电子从 NADH/NADPH 转移到氧气，在铁的存在下产生 •OH。•OH与PUFA链的反应会产生脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性并导致细胞死亡 (图2)。此外，新出现的证据表明铁死亡在各种疾病中发挥重要作用，包括癌症、神经变性和组织损伤。

图2. 滤泡辅助T细胞 (TFH)易发生铁死亡

P2X7R介导的细胞焦亡调节TFH细胞存活

ATP 调节肠道和炎症组织中的 TFH 细胞焦亡

据报道，ATP 诱导的细胞死亡可在 pristane 诱导的狼疮小鼠模型中调节脾脏 TFH 细胞。在该模型中，CD4+ T 细胞中 P2X7R 的缺失促进了病理性 TFH 细胞的持续存在并加剧了免疫病理学，并且与对照 P2X7R 充足的小鼠相比，小鼠表现出更严重的狼疮肾炎和更高的自身抗体滴度。与该小鼠模型一致，与来自健康个体的对应 TFH细胞相比，来自 SLE 患者的循环 TFH细胞表现出对 ATP 诱导的细胞焦亡的抵抗力；这反过来表明，SLE 疾病中自身反应性 TFH细胞的扩增可能至少部分是由于对 P2X7R 信号传导的脱敏所致，尽管这仍有待彻底证明。从机制上讲，TFH细胞中 P2X7R 信号的持续激活会诱导 caspase-1 激活、GSDMD 切割和随后的细胞焦亡。然而，必须注意 ATP 诱导的 TFH细胞焦亡高度依赖于环境。具体而言，哺乳动物 P2X7R 的增强激活仅通过高浓度的细胞外 ATP发生。这种富含 ATP 的微环境并不常见，除非在肠道或炎症部位，肠道细菌或受损组织会释放大量 ATP。相比之下，在小鼠和人类的大多数健康组织中，细胞外 ATP 浓度低于检测限，因此不会诱导细胞死亡。我们得出结论，P2X7R 信号传导在调节蛋白质免疫期间次级淋巴器官中发生的 TFH反应中可能不是必要的。事实上，与野生型小鼠相比，用 NP-OVA 免疫 P2X7R 缺陷小鼠，即使与 ATP 诱导佐剂组合，也不会增强 dLNs 和脾脏中的 TFH或 GC 反应。因此，可以合理地得出结论，ATP 诱导的细胞焦亡可以在 PPs 的生理条件下以及与狼疮等自身免疫相关的炎症条件下调节小鼠和人类 TFH细胞的存活 (图 3A)。值得注意的是，在这种炎症状态模型中，P2X7R缺失不会改变 TFR 细胞数量，这表明 P2X7R 在控制 TFR 细胞存活方面的作用可以忽略不计。

图3. P2X7R诱导的滤泡辅助T (TFH)细胞焦性下垂

结论及展望

在过去十年中发现的越来越多的新细胞死亡途径重塑了我们对免疫细胞如何维持体内平衡和实现动态功能的理解。我们提供的证据支持这一观点，即不同的细胞死亡途径可以根据各种病理生理情况控制 T 细胞免疫反应，TFH细胞也不例外。如何通过这些途径控制TFH细胞的生死，这继续为我们提供了对过去几年逐渐出现的不同 T 细胞表型和功能的重要理解。总结其中一些主要从小鼠模型推断的途径：一方面，铁死亡可以控制由蛋白质免疫或急性病毒感染诱导的TFH细胞的存活和记忆维持。另一方面，P2X7R 介导的细胞焦亡可以特异性调节肠道和炎症部位的TFH细胞，并且可能是由于细胞内代谢和细胞外代谢物产生的变化所致。令人振奋的是，新的治疗方法有望选择性地靶向其中一些途径，例如，最近的研究结果表明，人类三价流感病毒疫苗接种可以通过补充硒减轻TFH细胞中的铁死亡来改善；或者，改进沙门氏菌小鼠疫苗接种是由于通过肠道 ATP 清除减轻TFH细胞焦亡。尽管我们才刚刚开始了解TFH细胞的生死决定是由一个复杂的调控网络控制的，该网络由几个与细胞代谢途径密切结合的主要细胞死亡途径组成，但许多问题仍有待未来研究解决。因此，我们期待着将现有和即将出现的方法转化为改善人类健康的预防和/或治疗策略。

原文链接

https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(22)00026-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471490622000266%3Fshowall%3Dtrue

如有侵权，请联系本站删除！