Nature 子刊: 肠道菌群减少METTL3介导的m6A修饰并促进结直肠癌转移

导读

微生物群与宿主的相互作用在结直肠癌(CRC)的进展中起着关键作用，然而，其潜在的机制仍不清楚。在这里，研究者发现核梭杆菌通过下调m6A甲基转移酶METTL3而诱导结直肠癌细胞和患者来源的异种移植(PDX)组织中m6A修饰的急剧下降，这有助于诱导结直肠癌的侵袭性。从机制上讲，研究者将叉头盒D3(FOXD3)鉴定为METTL3的转录因子。F. nucleatum激活YAP信号通路，抑制FOXD3的表达，进而降低METTL3的转录。METTL3的下调通过降低其m6A水平和减少YTHDF2依赖的mRNA降解来促进其靶激动素家族成员26B(KIF26B)的表达，从而促进核杆菌诱导的结直肠癌转移。此外，结直肠癌组织中METTL3的表达与核杆菌和KIF26B的表达水平呈负相关。KIF26B的高表达也与结直肠癌患者较短的生存时间显著相关。总之，该研究的发现为肠道微生物群调控人类m6A表位编码组及其在结直肠癌进展中的意义提供了见解。

论文ID

题目：Fusobacterium nucleatum reduces METTL3-mediated m6A modification and contributes

to colorectal cancer metastasis

译名：核梭杆菌减少METTL3介导的m6A修饰并促进结直肠癌转移

期刊：Nature Communications   

IF：14.919

发表时间：2022.3.10

通讯作者单位:浙江大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-28913-5

主要内容

肠道-微生物-宿主的相互作用已被证明参与了结直肠癌的进展，以及其他疾病。然而，其潜在机制仍然难以捉摸。在这里，研究者的工作表明，核杆菌治疗导致结直肠癌细胞和结直肠癌患者的PDX组织中m6A修饰显著下降。M6A水平的降低是由于核杆菌对METTL3的下调所致。从机理上讲，该研究结果表明了一个微生物-宿主相互作用模型来控制结直肠癌转移。研究者将FOXD3鉴定为METTL3的转录因子。F. nucleatum处理通过抑制Hippo途径激活了结肠癌细胞的YAP信号，进一步降低了FOXD3的表达，进而抑制了METTL3的转录。下调METTL3通过降低靶KIF26B的M6A修饰水平和减少YTHDF2依赖的mRNA降解来促进靶KIF26B的表达。研究证明KIF26B在核纤毛虫诱导的结直肠癌细胞侵袭和转移中起关键作用。

核杆菌诱导METTL3介导的m6A修饰下调有助于结直肠癌转移的示意图

微生物组通过调节寄主的转录组、蛋白质组或表观基因组水平，对寄主生理产生深远的影响。然而，关于微生物组对宿主RNA表位转录的调控知之甚少。最近，Wang等人提出了自己的观点，分析了无菌(GF)鼠和无特定病原体(SPF)鼠的脑组织中m6A的状态，发现SPF鼠的脑组织中m6A的水平低于GF鼠。同样，Jabs等人报道，SPF小鼠盲肠和肝脏的m6A修饰与GF小鼠相比有显著差异，其中包括代谢、炎症和抗菌反应在内的多个信号通路发生了变化。这些m6A修饰的变化可以通过用传统的特异性无病原体肠道菌群定殖小鼠来恢复。这两项研究考察了小鼠的生理状况，表明微生物区系对宿主M6A表位转录组有很强的影响。在这里，研究者研究了在病理条件下微生物-宿主相互作用对人类m6A表位转录组的影响及其在癌症进展中的意义。作者对患有核假单胞菌的结直肠癌患者的结直肠癌细胞和PDX组织进行了处理，发现m6A显著降低。此外，研究者还描述了核盘藻通过激活YAP信号下调METTL3表达的详细机制。此外，研究者还鉴定了KIF26B是METTL3的靶基因，它介导了核革兰氏杆菌诱导的结直肠癌侵袭和转移。该研究表明，微生物组诱导的宿主表位转录变异对宿主癌症的进展有深远的影响。

核糖核酸减少人结直肠癌细胞和PDX组织中METTL3介导的m6A修饰

METTL3已被发现在许多癌症类型中发挥不同的生物学功能，大多数研究集中在其下游靶基因上。然而，调控METTL3的上游机制很少被探索。Wang等人揭示了胃癌组织中METTL3的高表达是由染色质乙酰化介导的。研究结果表明FOXD3是一种转录因子，通过与METTL3的启动子区域结合来诱导METTL3的表达。FOXD3是叉头盒家族的一员，被认为是一种肿瘤相关转录因子。此外，研究结果表明，微生物群与宿主的相互作用可以激活结直肠癌细胞的YAP信号。结果表明，F. nucleatum处理明显抑制了MST及其上游因子NF2、Kibra和Wlin\FRMD6的磷酸化，提示F. nucleatum可能使河马信号通路失活。然而，河马途径的具体上游机制，如细胞外事件如何刺激NF2、Kibra、Wlin\FRMD6和MST复合体，在河马-YAP领域仍然是一个谜。F. nucleatum分泌的某些蛋白质或代谢产物可能参与了这一过程。研究F. nucleatum是如何抑制河马信号转导通路的，并探索其他上游调控METTL3的机制将是很有意义的。

由于METTL3是mRNAm6A修饰的最重要的甲基转移酶，在许多生物学过程和疾病中发挥着不同的功能，因此，正如先前报道的那样，METTL3可能通过调节不同的靶通路在结直肠癌进展的不同阶段发挥致癌或抑瘤作用。在此，研究者揭示了肠道微生物核杆菌可以通过抑制METTL3而降低结直肠癌细胞m6A的水平，从而促进结直肠癌细胞的迁移和转移。在F. nucleatum作用下，METTL3通过下调靶基因KIF26B的表达，起到抑制结直肠癌转移的作用。然而，与其他癌症一样，METTL3在结直肠癌进展中的不同作用和机制还需要进一步的研究。

FOXD3是METTL3的转录因子

总结

总之，该研究为肠道微生物区系对人类m6A表位转录组的影响及其在促进结直肠癌转移中的作用提供了重要的见解。F. nucleatum通过YAP/FOXD3/METTL3轴诱导m6A修饰减少，导致KIF26B上调，增强了结直肠癌细胞的侵袭性。针对核杆菌或KIF26B的潜在治疗策略可以很好地利用。此外，应该注意的是，在肠道微生物区系-宿主相互作用的其他模式中可能存在额外的表位转录机制，这需要进一步研究以扩大微生物区系指导调控的范围。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-28913-5

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