2022/3/30 11:18:51 阅读：287 发布者：chichi77
随着人们生活水平提高，肥胖人口数量日益增多。据统计，目前中国的肥胖人群数量已超过一亿，跃居全球第一。肥胖会引发一系列疾病，包括高血压、高血脂、脂肪肝等。限制热量摄入早已成为预防肥胖和治疗肥胖的手段之一。研究表明，热量限制可以延长寿命和减少疾病1。然而，极端化的热量限制（CR）会破坏机体免疫功能2。研究已经发现，14%的 CR可以有效维持机体平衡并减少血液中促炎症因子数量3。那么，14%的 CR如何防止肥胖又不破坏机体免疫力呢？2022年2月10日，来自耶鲁大学医学院的V. D. Dixit课题组在Science发表Report，题为Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span，表明健康人进行2年的14% CR可以有效改善胸腺生成，并转录重编程脂肪组织中与抗炎反应、寿命等相关信号途径。CR引发的血小板活化因子乙酰水解酶 (PLA2G7) 的减少是促进机体免疫功能的重要因素之一。
研究人员采用减少能量摄入的长期影响的综合评估 (CALERIE) 2期临床试验样本作为分析对象， 将该样本中238名代谢健康的成年人以2：1比例随机分配为CR干预组和随意饮食组（保持原有的饮食习惯）。通过磁共振成像 (MRI)发现，与基线相比，连续2年的14% CR可以有效增加胸腺质量和体积（图1）。然而，从基线到第二年，对照参与者的胸腺质量和体积没有显着变化。上述结果表明，健康人中14%的CR可以增强胸腺功能。
由于脂肪组织含有调控炎症反应的驻留免疫系统，研究人员则对研究参与者的活检腹部皮下脂肪组织进行RNA测序，发现连续2年的14% CR会增加脂肪组织中线粒体生物合成、诱导脂肪组织中BMAL1 时钟通路和类泛素化（该过程与长寿效应有关）以及降低先天免疫激活成分的表达，如溶酶体中的抗原加工途径、补体级联反应等（图2）。这些数据表明，14% CR 可能引发改善脂肪组织代谢的抗炎途径。
已有研究表明CR可以降低炎症。研究人员采用脂肪组织 RNA 测序数据的生物信息学反卷积研究了14% CR对骨髓细胞中基因表达的影响。研究结果显示14% CR使骨髓细胞中几个促炎样基因和许多未知功能的基因被抑制（图3）。血小板活化因子乙酰水解酶 (PLA2G7)是被抑制的蛋白之一。它可由巨噬细胞分泌。那么，PLA2G7是否会影响炎症发生发展？
研究人员构建PLA2G7敲除（KO）小鼠。然后，研究人员使正常小鼠和PLA2G7 KO小鼠进行高脂饮食（HFD）14周。与对照组相比，PLA2G7 KO小鼠无明显体重增加和脂肪量增加，肝脂肪变性明显减少，肝脏白细胞介素(IL)-1β和caspase-1的表达降低。衰老过程中的慢性全身炎症和NLRP3炎性体激活与年龄相关的功能衰退有关。与正常年老小鼠相比，年老PLA2G7 KO小鼠血液中TNF-α和IL-1β浓度降低，且内脏脂肪组织中IL-1β和Casp-1 mRNA表达降低。接着，研究人员探究PLA2G7对NLRP3炎症小体活化的影响。研究表明只有神经酰胺作为活化剂可以使PLA2G7 KO巨噬细胞中NLRP3炎症小体活化减弱，caspase-1 的激活减少。神经酰胺对NLRP3炎性体的激活也与年龄相关的胸腺退化有关。于是，研究人员测试了与年龄相关的免疫学参数（如胸腺脂肪萎缩）。研究人员发现，与正常年老小鼠相比，年老PLA2G7 KO小鼠具有更大的胸腺和胸腺细胞丰度。上述结果表明，CR引起的PLA2G7减少可能有助于更好的脂肪组织代谢、降低炎症和减少胸腺脂肪萎缩。
综上所述，本文的研究结果表明，持续的14% CR可以增强人的胸腺功能，且持续的CR可激活一个促进免疫功能、减少炎症的核心转录程序。本文也揭示了PLA2G7可以作为CR有益作用的潜在机制之一。本文提示14% CR（即八分饱）可以有效增强机体免疫。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7292
参考文献：
1. R. M. Anderson, D. G. Le Couteur, R. de Cabo, Caloric restriction research: New perspectives on the biology of aging. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 73, 1–3 (2017).
2. H. L. Poetschke, D. B. Klug, S. N. Perkins, T. T. Wang, E. R. Richie, S. D. Hursting, Effects of calorie restriction on thymocyte growth, death and maturation. Carcinogenesis 21, 1959–1964 (2000).
3. S. N. Meydani, S. K. Das, C. F. Pieper, M. R. Lewis, S. Klein, V. D. Dixit, A. K. Gupta, D. T. Villareal, M. Bhapkar, M. Huang, P. J. Fuss, S. B. Roberts, J. O. Holloszy, L. Fontana, Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: A randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY) 8, 1416–1431 (2016).
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