2022/3/30 9:55:51 阅读：195 发布者：chichi77
很多人都渴望，每天只睡 4~6 个小时的同时还能保持精力充沛，思维敏捷。对于很多人来说，这确实是一个幻想。但还有 1%~3% 的人，这是他们真实的人生。他们偶尔也会抱怨醒得太早，但更多还是享受了家族性的 DNA 突变给他们的睡眠优势，例如心态积极，能更快完成学业，不容易患痴呆。
来源：Pixabay
本文转载自公众号“环球科学”
很少有人能一直同时是“夜猫子”和“早起鸟”，为了让身体获得足够的休息，绝大部分人都需要每天 7~8 个小时的睡眠。但还剩下 1%~3% 的人会处在两者的交集中，一天只需要睡 4~6 个小时，而且还不需要午睡。他们这种情况被称为家族性自然短睡眠（Familial Natural Short Sleep），这类人一年清醒的时间折算下来就比正常人多了 30~60 天，一生可以比常人多出大概 5~10 年的清醒时间——从某种意义上说，他们比一般人“长寿”得多。
改变睡眠的基因
2009 年，美国加利福尼亚大学旧金山分校的神经生物学教授傅嫈惠（2018 年当选美国科学院院士）接待了一位为自己的睡眠情况而烦恼的女士。她抱怨道：“我每天早上 4 点就会醒，实在是太早了。”教授原本以为她是极端的“早起鸟”，睡得也特别早，但没想到她通常午夜才睡觉。不仅她是如此，她的一些家庭成员也是这样的情况。傅教授意识到这种症状可能具有家族遗传性，便和同事着手对这位女士和她的家人进行了基因组测序，其中还包括一些睡眠时长正常的家庭成员。
傅嫈惠 来源：加利福尼亚大学旧金山分校官网
通过比较，他们很快找到了这一家人基因组之间的差异。相比于睡眠需求正常的人，这位女士和她一些家人的 DEC2 基因上存在一个小的突变（突变位点为 P384R），这可能是让她们少睡的关键。随后，傅教授等人在小鼠身上进行了实验，发现当小鼠的 DEC2 基因突变时，它们睡得更少，但无论是在体能任务还是认知任务上，表现都比正常的小鼠好。
随着更多有类似经历的人被纳入研究中，他们还发现了另外 2 个基因突变，分别出现在 ADRB1 和 NPSR1 基因中。基因 ADRB1 能表达一种存在于神经元上的受体，它的突变会导致人更容易被光照唤醒。而 NPSR1 会表达一种神经肽 S 受体，它在突变（蛋白质上的 2 个位点有突变，分别是 Y206H 和 N107I，Y206H 影响更大）后，能让人在很强的睡眠压力下，仍然保持清醒，导致睡眠时间更短，但能巩固记忆。在小鼠身上重复这些基因突变时，它们同样会睡得更少，而且健康没有受到不利的影响。后续，其他研究人员还发现另一个基因—— GRM1 ——也会给人和小鼠带来类似的影响。
不会变傻的原因
对于我们这样的正常人来说，一天只睡 4~6 个小时已属于睡眠剥夺，如果长时间这样，我们的大脑和身体都会出现严重损伤，面容看上去毫无生气，衰老得更快，且患心血管疾病、各种炎症的风险都会增加。根据一些研究，目前我们已经了解到少睡和多睡对大脑都不好，可能会增加患上痴呆的几率，其中最常见的就是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）。
睡眠剥夺会让小鼠的脑中更容易出现和 AD 相关的病理分子，而随着 AD 越来越严重，小鼠的睡眠模式也会逐渐混乱。这是一个恶性循环：睡眠差会让 AD 更严重，而严重的 AD 症状会导致睡眠更差。类似的情况也存在于 AD 患者中。
但是，对于高质量睡眠者而言，这个睡眠时长已经足够让他们恢复活力。他们不仅有更多的清醒时间，且在心态和行动上都更加积极，在工作、学习上的表现甚至比正常人更好。虽然睡得少，但一些研究发现，他们患痴呆的概率并不会增加。难道能减少他们睡眠的基因，还能帮他们抵抗那些负面影响吗？
在一项发表于iScience 的研究中，傅教授和同事揭示了这些基因突变带来的变化，用事实证明，这些基因突变真的给了一些人优势，让他们的睡眠变得更有效率，生活更积极，且还不会痴呆。他们主要研究了和家族性自然短睡眠相关的 2 种基因突变：DEC2-P384R（基因表达的蛋白质上一个脯氨酸变成了一个精氨酸）和 Npsr1-Y206H（一个酪氨酸变成了一个组氨酸）。
他们分别将有这 2 种基因突变的小鼠和容易患 AD 的小鼠进行了杂交，来检测这些基因突变能否缓解小鼠 AD 的病情发展。这里需要先介绍一下，导致阿尔茨海默病的是 2 种错误折叠的蛋白质：β-淀粉样蛋白和高磷酸化的 tau 蛋白。随着 AD 发展，这两种蛋白质会在神经元内部或周围堆积并形成斑块和缠结，进而引发炎症，破坏神经元，导致患者丧失正常的认知、记忆等能力。
虽然小鼠易患阿尔茨海默病，但和FNSS相关的基因突变可以让小鼠脑部的淀粉样斑块等减少，来源于研究论文
对容易患 AD 的小鼠来说，它们 3 个月大时，AD 的症状会初步显现，在 6 个月后，脑中会出现明显的 β-淀粉样蛋白斑块，认知衰退也会更明显。如果易患 AD 的小鼠还携带着 DEC2-P384R 突变，那么在 3 个月大时，它们和没有携带这种突变且易患 AD 的小鼠没什么不同，但在 6 个月大时，它们的大脑皮层和海马体中的 β-淀粉样蛋白斑块明显更少，也就是更不容易患 AD 和其他痴呆。
对于 tau 蛋白也是类似的情况。另外，对于携带 Npsr1-Y206H 且易患 AD 的小鼠，它们在 6 个月大时，大脑皮层和海马体中 tau 蛋白的高度磷酸化程度也明显低于没有携带这种突变且易患 AD 的小鼠。一般来说，高度磷酸化的 tau 蛋白（也称为 T-tau）会丧失正常功能，引发 AD，而在这些突变体小鼠中，这种情况被抑制了。
见招拆招
在有 DEC2-P384R 或 Npsr1-Y206H 但又易患 AD 的小鼠脑内，这些基因之间就好像在进行一场博弈。当这些小鼠 3 个月大时，相比于不携带突变但易患 AD 的小鼠，它们的大脑中其实已经有了大量的 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白，且让这些蛋白质高度磷酸化的酶也会正常表达，但这些 tau 蛋白高度磷酸化的几率却很低。也就是说，这些蛋白质此时已经可以变“坏”，但实际上并没有发生变化。研究人员认为，是 DEC2-P384R 和 Npsr1-Y206H 在阻止它们变“坏”，具体机制则可能是抑制它们继续磷酸化。
PS19 小鼠更容易患阿尔茨海默病，其脑内有很多高度磷酸化 tau 蛋白，而 Npsr1-Y206H 这个突变让小鼠脑中这些有毒的蛋白减少。 来源于论文
还有一种解释是，脑部的胶质淋巴系统能加快清除有害斑块的速度。在睡眠时，大脑中的脑脊液能帮助清除这些有害的代谢产物，避免它们损伤大脑。研究人员发现，在 3 个月大时，携带 DEC2-P384R 的小鼠脑脊液排泄的废物中磷酸化 tau 蛋白的含量确实有增加，而到了 6 个月大时，含量已经显著增加了。增强排泄无疑降低了大脑中斑块堆积、损伤神经元的可能性。
另一方面，Npsr1-Y206H 这个突变实际上会让其表达的 NPSR1 受体更活跃，理论上这会导致细胞外的 tau 蛋白更多，并引起神经突触损伤，让大脑中的瘢痕增多，但实际上这些过程并没有发生。这是因为，Npsr1-Y206H 同时增加了大脑中一些细胞吞噬并降解 tau 蛋白的能力，减少了突触损伤和大脑瘢痕，让小鼠更不容易患上 AD。
家族性睡眠特征
了解完这么好用又抗痴呆的基因，你可能已经开始羡慕拥有家族性自然短睡眠的人了。无疑，这类人群是幸运的，因为还有一些人有其他的家族性睡眠问题，但他们常常会有一些不太好甚至痛苦的经历。例如有家族性睡眠时相前移综合征（advanced sleep-wake phase syndrome）的人，在下午 4 点~ 5 点就会犯困，需要睡觉，通常在凌晨 1~2 点就会醒来，这是一个十分孤独的时刻，清醒的他们只能自己独自做一些事情。这种症状更容易出现在中老年人当中。还有一些人有家族性自然长睡眠（Familial Natural Long Sleep），一天需要睡 8 个小时以上才能恢复精力。
此外，还有一类非常严重的遗传性疾病——致死性家族型失眠症（FFI），患者会失眠、产生幻觉、出现记忆障碍，身体机能也会出现异常。随着病情加重，他们的失眠症状会越来越严重。患者通常在患病后几个月到几年内就会去世。这是因为他们的大脑中常见的朊粒蛋白会出现异常，这些蛋白质是一种内源性的朊病毒，会导致更多朊粒蛋白错误折叠、堆积，从而引发这些严重的症状。
值得欣慰的是，目前首次针对 FFI 等人类朊病毒病的临床试验，取得了较为理想的结果。试验中的一些患者在接受针对朊粒蛋白的抗体后，病情出现了好转的迹象。而在此前，70% 的患者在确诊后 1 年内就会死亡。在这种凶残的疾病面前，人类又迈出了一大步。
论文信息
Familial natural short sleep mutations reduce Alzheimer pathology in mice. Qing Dong, Nicholas W.Gentry, Thomas McMahon, Maya Yamazaki, Lorena Benitez-Rivera, Tammy Wang, Li Gan, Louis Ptáček, Ying-HuiFu. iScience. 15 March 2022.
https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.103964
参考链接：
https://en.wikipedia.org/wiki/Familial_sleep_traits
https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/lack-sleep-middle-age-may-increase-dementia-risk
https://www.bbc.com/future/article/20150706-the-woman-who-barely-sleeps
https://www.ucsf.edu/news/2019/08/415261/after-10-year-search-scientists-find-second-short-sleep-gene
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587149/
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