一封邮件让他直接离开会场，随后用一篇《科学》打破了20年的“双面”蛋白谜团

去年12月的一天，正在参加会议的分子、结构生物学家Christopher Garcia收到了一封邮件，来信人是自己实验室的博士后Naotaka Tsutsumi和前研究生Caleb Glassman。当他打开邮件看到内容之后，便迅速地离开会场，赶回了实验室。

那封邮件里没有文字，只有一张，图中清晰地展示了一个蛋白和受体结合的样貌。因为这张，原本已经毕业前往哈佛大学做博后的Glassman回到了Garcia教授的实验室，他们决定三人一起继续揭示这张图的全部故事。

图中蛋白的名字曾经有过多次调整，最初被称作“just another kinase”（JAK），因为其中的两个蛋白激酶JAK1和JAK2是在大量筛选中比较独特的两个，但最后发表的时候名字被改成了“Janus kinase”，缩写却仍然沿用了JAK。

▲细胞因子（绿色）与受体（蓝色）结合后，会激活胞内的JAK激酶（玫瑰色）（来源：参考资料[1]，credit：Eric Smith/Chris Garcia/Howard Hughes Medical Institute）

Janus这个名字出自罗马神话中的两面神，因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域，一个表现出激酶活性，另一个则能调控前者的活性。JAK激酶作为细胞表面重要的蛋白，负责将细胞外的信号传递至胞内的分子。

JAK激酶出现突变时则可能导致人体失去抵抗感染的能力，造成如“泡泡男孩”一样的罕见疾病。而JAK被过度激活时，癌症和自身免疫疾病可能就随之出现。一些药物已经被证明可以抑制JAK激酶的功能，但却不知道如何区分正常和突变的JAK激酶，因此会带来很大的副作用。

而要更精确解决JAK激酶导致的疾病前，我们要先看清楚它长什么样子。光这一点就难住了许多分子和结构生物学家，Garcia教授最早在1995年，自己还在做博后的时候就试图揭示JAK激酶的结构。

▲研究的领导者Garcia教授（来源：学校官网个人主页）

但这种蛋白很难形成晶体，因此很难利用X射线晶体成像技术来观察，他每次都只能看到JAK激酶的一部分，而不是全貌。但在最近几年，Garcia教授逐渐朝谜团更加接近了，冷冻电镜技术的出现让蛋白可以处于更稳定的状态下被观察，而Garcia团队舍弃了对人类JAK激酶的执着，相对来说小鼠的JAK激酶结构更稳定，他们额外在小鼠JAK激酶中引入了一些突变，使得结构进一步稳定。

在最新一期的《科学》中，他们展示了JAK1激酶的真实结构，受体蛋白会穿透细胞的内膜和外膜，就像一根穿透三明治的牙签。而在受体蛋白胞内部分，JAK激酶紧密地与受体结合着，等待胞外信号。

当细胞外的细胞因子与受体结合时，会拉近受体之间的距离，如此一来，受体尾部的JAK激酶也会不断接近从而被激活，随后向下游释放打开或关闭基因的信号。而一些引起癌症的JAK激酶突变，会让激酶持久处于接近的状态，并不断发出调控信号。

▲JAK激酶的多角度结构（来源：参考资料[2]）

这种突变造成的结构变化让JAK激酶在没有细胞因子刺激的条件下也能发挥功能，因此导致癌症发生。Garcia教授这张全新的结构图，可以让科学家研制出专门针对突变型JAK激酶的药物，而不再好坏通杀，他表示：“这是科学研究中一种非常理想的状态：在解决基础问题时直接帮助解决疾病问题。”

参考资料：

[1] After more than 20 years, scientists have solved the full-length structure of a Janus Kinase. Retrieved Mar 10th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/945798

[2] Caleb R. Glassman et al. “Structure of a Janus Kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation.” Science. 2022. doi: 10.1126/science.abn8933

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