导读
功能性便秘（FC）以慢性便秘为特征，严重影响患者的生理功能并诱发心理压力。然而，目前FC的临床治疗选择有限。肉苁蓉是一种促进肠道湿润和肠道放松的中药，其主要活性提取物为肉苁蓉总糖醇提取物（CTAE）。然而，CTAE的产生、其总体疗效以及治疗FC的潜在机制尚待研究。本研究旨在通过结合稳定制剂、药效学、非靶向代谢组学、胆汁酸代谢组学和蛋白质印迹，揭示CTAE对FC大鼠的总体疗效和潜在作用机制。我们对14批CTAE进行了质量控制；用地芬诺酯片建立FC大鼠模型；通过粪便特征（湿重、干重和含水量）、肠道传输（结肠肌电振幅、结肠肌电频率、推进长度和推进速率）、血清和结肠生化指标、Cajal间质细胞（ICC）分布和病理检查，评估CTAE对FC的综合药效学作用；进行非靶向代谢组学以评估CTAE诱导的内源性代谢产物谱的变化；胆汁酸代谢组学和蛋白质印迹分析用于验证CTAE的潜在作用机制。CTAE的甜菜碱、甘露醇、D-果糖、葡萄糖和蔗糖总含量为（75.67±3.73）%，可显著增强FC大鼠的肠道转运，调节神经递质，增加ICC中c-kit的表达，减轻FC大鼠肠道炎症。非靶向代谢组学显示，CTAE显著减轻FC诱导的代谢紊乱，主要是初级胆汁酸的生物合成。靶向代谢组学分析证实CTAE调节FC诱导的胆汁酸紊乱。蛋白质印迹结果证实，CTAE增加CYP8B1、FGF15、TGR5和FXR的表达，从而调节胆汁酸合成和肠肝循环。CTAE对FC表现出显著的治疗作用，主要通过调节胆汁酸合成和肠肝循环。这些发现为新型CATE药物的开发和临床应用提供了基础。
研究热点：
1.生产高质量稳定的CTAE；
2. CTAE对FC大鼠有显著的治疗作用；
3.代谢组学研究表明，CTAE主要调节胆汁酸代谢；
4. BA代谢组学和蛋白质印迹证实了CTAE的抗FC机制。
论文ID
原名：Total alditols from Cistanche deserticola attenuate functional constipation by regulating bile acid metabolism
译名：肉苁蓉总糖醇通过调节胆汁酸代谢减轻功能性便秘
期刊：Journal of Ethnopharmacology
IF：5.4
发表时间：2023.11
通讯作者：肖伟
通讯作者单位：南京中医药大学
实验设计
实验结果
1. CTAE的化学成分分析
在提取和纯化饮片后，CTAE主要由甜菜碱、甘露醇、D-果糖、葡萄糖和蔗糖组成（图1A和B）。相比之下，工艺优化后，CTAE中甜菜碱和甘露醇的含量分别从8%增加到16%，而D-果糖、葡萄糖和蔗糖的总含量从23%增加到43%（表S4）。对14批CTAE（批号：20150603、20150605、20150614、20150616、20150618、20130913、20130918、20180228、20180301、20180303、20180305、20180307、200501、220501）的分析表明，五种指标组分的总量为67.07%-81.06%，平均含量为（75.67±3.73）%（图1C）。
图1 CTAE的化学成分分析。(A) CTAE的代表性HPLC图谱；(B)五种主要化合物的化学结构；(C) 14批CTAE主要化合物含量。
2. CTAE可减轻大鼠功能性便秘
2.1 便秘模型评价
在连续口服复方地芬诺酯片的7周期间，没有模型大鼠死亡。模型大鼠的体重增加减少（图S2 A），排泄的粪便更少、更小、更硬、更干燥（图S2 B、C、D），肠道传输减慢（表S2）。这些表现与先前研究中非特异性便秘模型的特征一致，证实了便秘模型的成功建立。
2.2 对大鼠体重、粪便及肠道传播的影响
经过32天的药物处理后，FC大鼠的粪便变得更大、更柔软、有光泽和棕色，湿重和含水量显著增加，尤其是CTAE-H、CTAE-M、莫沙必利（MA）和麻仁丸（MP）的湿重和含水率显著增加（图2 B和D）。各组大鼠的体重和粪便干重没有显著差异（图2A和C）。
与空白对照(BC)相比，便秘模型组(CM)中的大鼠表现出结肠肌电振幅增加（P<0.05），结肠肌电频率降低，CM中碳粉的推进长度和推进速率显著降低（P<0.01）（图2E、F、G和H）。与CM相比，CTAE-H在给药后30和60分钟显著降低了结肠肌电振幅，而CTAE-M和CTAE-L表现出一些缓解作用，但差异无统计学意义（图2E）。CTAE-H给药后30、60和120分钟结肠肌电图频率增加；然而，这种差异在统计学上并不显著（图2F）。CTAE-H和CTAE-M增加了碳粉的推进长度和推进速率（P<0.01或0.05）（图2 G和H）。莫沙必利和麻仁丸也减轻了FC诱导的结肠肌电图和碳粉推进的变化。
大鼠结肠中ICC的特异性标志物是酪氨酸激酶受体c-kit，通过检测c-kit可以观察ICC在胃肠道中的分布和变化。细胞质棕黄色颗粒阳性表达，并且在结肠环的纵向肌肉层中最丰富（图2 I）；c-kit在BC中强烈表达并染色。相反，CM的表达显著减少（P<0.01），分布减少，染色较轻。药物治疗32天后，CTAE-H和MA显著增加了c-kit的表达（P<0.01）。CTAE-M和MP也增强了其表达，但差异无统计学意义（图2 I和K）。
慢传输型便秘会导致粪便长时间滞留在肠道中，引起机械和物理刺激，并对肠黏膜产生慢性炎症。在CM组中，大鼠结肠组织显示淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，伴有黏膜上皮变性和坏死。CTAE-H、CTAE-M、MA和MP减轻了FC诱导的结肠组织炎症损伤，这些给药处理组中仅存在淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞偶尔或少量浸润（图2J）。
总之，CTAE增加了粪便的湿重和含水量，改善了粪便特性，增强了肠道动力，加速了肠道蠕动和推进，减轻了结肠组织的炎症损伤，从而有效地改善了便秘。
图2 CTAE对大鼠体重、粪便和肠道传播的影响。（A）体重的变化；（B）粪便干重；（C）粪便湿重；（D）粪便含水量；（E）结肠肌电图频率；（F）结肠肌电图振幅；（G）碳粉推进长度；（H）碳粉推进速率；（I）ICC在大鼠结肠中的分布；（J）大鼠结肠组织病理学观察；和（K）大鼠结肠ICC的变化。与BC组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与CM 比较，*P<0.05，**P<0.01，n=12。
2.3 对大鼠血清及结肠组织生化指标的影响
与BC组相比，CM大鼠血清一氧化氮（NO）、NO合酶(NOS)和生长抑素(SS)水平显著升高，而血清胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)、Na+-K+-ATP酶和血清素(5-HT)水平显著降低。药物治疗后，CTAE-H显著降低血清NO和NOS水平，增加血清GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶和5-HT水平（P<0.01或0.05）。CTAE-M能显著提高血清GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶和5-HT水平（P<0.01或0.05）。CTAE-L降低血清SS，升高血清Na+-K+-ATP酶水平（P<0.05）。MA和MP都降低了血清NO，增加了血清GAS和MTL水平；MA还显著降低血清NOS和SS水平，增加血清Na+-K+-ATP酶和5-HT水平。不同组的血清生化指标如图3A-G所示。
与BC组相比，CM组结肠SS含量显著升高，而GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶和5-HT含量显著降低。相反，与MC组相比，CTAE-H显著降低了结肠组织中的SS含量，并升高了GAS、MTL和Na+-K+-ATP酶水平（P<0.01或0.05）。CTAE-M降低SS含量，增加GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶和5-HT水平（P<0.05）。CTAE-L使MTL含量增加（P<0.05）。MA和MP都增加了GAS和MTL水平，MA显著提高了结肠组织中Na+-K+-ATP酶和5-HT水平。不同组结肠组织的生化指标结果如图3H-L所示。
这些结果表明，CTAE通过增加兴奋性肠道神经递质和减少抑制性肠道神经递质来调节FC大鼠的结肠神经递质，从而缓解肠道运动功能紊乱。
图3 CTAE对FC大鼠血清和结肠组织生化指标的影响。（A–G）大鼠血清中NO、NOS、GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶、5-HT和SS的含量；（H–L）大鼠结肠中GAS、MTL、Na+-K+-ATP酶、5-HT和SS的含量。与BC比较，##P<0.01；与CM比较，*P<0.05，**P<0.01，n=12。
3. CTAE可减轻FC引起的代谢紊乱
上述药效学结果表明，600 mg/kg CTAE对便秘有良好的治疗作用。选择该剂量是为了探索潜在的机制。为了评估代谢变化，我们使用UPLC-QTOF-MS/MS对血浆样品进行代谢物分析。PCA评分图显示了BC、CM和CTAE-H之间的明显分离（图4A和B）。我们从PLS-DA评分图中获得了类似的结果（图S3）。在比较BC组和CM组时，基于P<0.05和F≥2，我们在大鼠血浆中共鉴定出39个正离子和47个负离子（图4C和D）。其中，21种代谢产物被鉴定为FC相关的差异代谢产物，14种和7种分别被诱导和抑制（图4E）。CTAE减轻了19种FC相关差异代谢产物的紊乱，其中8种表现出显著变化（P<0.01或0.05；图4E）。MetaboAnalyst生成的散点图（图4F）显示，受FC影响的最重要的代谢途径是初级胆汁酸生物合成，涉及六种不同的代谢产物：鹅去氧胆酸、胆酸、3α、7α-dihydroxycoprostanic acid、7α、12α-二羟-5β-胆甾烷-3-酮、7α-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoate和甘胆酸。CTAE逆转了五种差异表达的代谢产物，表明其可调节胆汁酸代谢紊乱，从而治疗便秘。
图4 CTAE对FC诱导的内源性代谢产物紊乱的缓解作用。（A）正离子模式下的PCA评分图；（B）负离子模式下的PCA评分图；（C）正离子模式下的火山图；（D）负离子模式下的火山图；（E）不同组间差异代谢产物的含量变化；和（F）FC相关代谢途径的散点图。与BC相比，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与CM相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，n=7。
4. CTAE可改变FC大鼠的BA水平
接下来，我们使用UPLC-TSQ-MS在来自不同组的血浆样品中进行BAs的靶向代谢组分析，在大鼠血浆中定量检测了44种胆汁酸；它们在BC、CM和CTAE-H组中的浓度和分类如表S3和图5A和B所示。FC诱导BAs的广泛变化，与健康大鼠相比，分别有13种和3种BAs显著上调和下调。CTAE处理恢复了13种FC影响的BAs，其中显著下调了8种BAs的水平（8个下调，P<0.05，0.01）。这些都是非结合BAs，包括胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、猪去氧胆酸（HDCA）、α-鼠胆酸（α-MCA）、熊去氧胆酸（UDCA）、3-脱氢胆酸（3-DHCA）、别胆酸（ACA）和3β-UDCA。此外，CTAE通过改善BA代谢紊乱来证明其治疗FC的能力。
除这些发现外，与BC相比，CM中的总BAs和非结合BAs升高（P<0.01；图5C）。然而，在CTAE-H组中，与CM组相比，总BAs和非结合的BAs显著降低（P<0.01；图5C）。三组中结合/非结合BAs的比例没有差异（P>0.05，图5D）。此外，与BC组相比，CM组的初级/次级BAs比率发生了显著变化（P<0.01），但CTAE-H组没有缓解趋势（图5E）。CM组中非12α-OH/12α-OH的比例显著上调（P<0.001），而CTAE-H处理后呈下降趋势（图5F）。
图5 大鼠血浆中胆汁酸（BAs）水平的变化。（A）FC改变了9种非结合BAs的浓度；（B）FC改变的7种结合BAs的浓度；（C）总BAs、非结合的BAs和结合BAs的浓度；（D）结合/非结合BAs的比例；（E）次级BAs/初级BAs的比例；（F）非12α-OH/12α-OH-BAs的比例。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.01，n=7。
5. CTAE通过调节CYP8B1/SLC10A2/FGF15/TGR5/FXR的表达减轻BA代谢紊乱
为了进一步验证CTAE的机制，我们检测了肝组织中与BA代谢相关的蛋白质的表达，包括SLC10A2、FGF15、CYP7A1、CYP8B1、TGR5和FXR（图6）。与BC组相比，CM表现出SLC10A2、FGF15、CYP7A1、CYP8B1和TGR5的表达水平显著降低（P<0.01或0.05）。CTAE-H组FGF15、CYP8B1和FXR的表达水平显著上调（P<0.01或0.05）。此外，在CTAE-H组中，SLC10A2和TGR5的表达水平上调，但差异无统计学意义。这些发现进一步证实了CTAE通过改善BA代谢紊乱来治疗FC。CTAE通过调节CYP8B1、SLC10A2、FGF15、TGR5和FXR的表达来减弱BA的代谢。
图6 CTAE对大鼠肝组织胆汁酸代谢相关蛋白表达的影响。（A）SLC10A2、FGF15、CYP7A1、CYP8B1、TGR5和FXR的蛋白质印迹图像；和（B）SLC10A2、FGF15、CYP7A1、CYP8B1、TGR5和FXR的相对带强度。*P<0.05，**P<0.01，n=8。
6. BAs、蛋白与药效学指标的相关性分析
最后，我们使用Spearman相关分析和网络分析进行了不同部分之间的相关性分析(https://www.metaboanalyst.ca/)。Spearman相关性分析表明，这些蛋白质都与大多数胆汁酸呈负相关（图7A）。网络分析证明，UDCA和CA不仅与蛋白质CYP7A1和CYP8B1有关（图7B），还与药效学指标血清素（5-HT）和NO有关（图7c）。这些结果进一步证实，CTAE通过调节CYP8B1、TGR5、FGF15和FXR表达来治疗FC，进而调节BA代谢紊乱。
图7 不同部分之间的相关性。（A）胆汁酸与蛋白质Spearman相关性分析，*P<0.05，**P<0.01；（B）胆汁酸和蛋白质的网络分析；和（C）胆汁酸和药效学指标的网络分析。
讨论
1. CTAE对FC的治疗效果
在本研究中，我们获得了高质量的CTAE，其中甜菜碱、甘露醇、D-果糖、葡萄糖和蔗糖的总平均含量为76%。值得注意的是，葡萄糖含量低于果糖。低聚果糖与粪便含水量增加、肠道运输时间缩短和排便频率增加有关；这对改善肠道功能和缓解便秘是有益的。临床研究表明，果糖不耐受可以缓解慢性FC的症状，主要是因为结肠中的菌群发酵过量的果糖产生氢气、二氧化碳和甲烷，导致腹痛、腹胀和腹泻。充足的葡萄糖和果糖有助于果糖的吸收，葡萄糖与果糖的比例不足可能导致果糖不耐受。因此，葡萄糖与果糖的比例对于缓解慢性FC的症状很重要。便秘大鼠血清中的葡萄糖和甜菜碱水平显著降低；然而，在便秘缓解后，它们会恢复正常。膳食甜菜碱可以促进肝脏胆固醇代谢，包括胆固醇合成、胆汁酸转化和胆汁酸输出。这些初步结果表明，CTAE可以缓解FC。
FC主要归因于各种系统和器官的异常，包括神经系统（如肠神经系统）、消化道平滑肌、结肠ICC、自身免疫和心理因素，导致结肠运动能力下降和运输时间延长。苯甲酸是一种合成的阿片生物碱，由于其阿片作用较弱，具有抗腹泻作用。它抑制肠黏膜受体，阻碍局部黏膜蠕动反射，削弱整体蠕动，并通过增强肠道节段收缩和延迟肠道内容物的通过来促进肠道吸水。地芬诺酯诱导的便秘与临床便秘症状和病理生理变化非常相似，有效地复制了慢传输型便秘期间结肠的功能状态。此外，它提供了高存活率，保持了长期便秘，并利用了一种简单且具有成本效益的建模方法，使其成为该实验的合适选择。
在以15 mg/kg的剂量连续口服化合物地芬诺酯片7周后，模型大鼠表现出粪便体积减少、粪便干燥和硬化以及粪便大小变小的情况。与BC大鼠的比较显示，粪便颗粒计数、含水量、碳粉推进长度和速率以及结肠肌电振幅和频率存在明显差异。这些发现与肠道运输受损、粪便排出量减少和大便干燥一致。因此，FC模型的成功建立得到了证实。连续给药32天的CTAE逐渐改善了这些症状，我们在剂量为600和200mg CTAE/kg时观察到显著改善。此外，病理检查显示，CTAE显著减轻了FC大鼠结肠组织的炎症损伤，表明其有可能改变粪便特性，提高粪便含水量，促进肠道运动，加速肠道蠕动和推进，缓解炎症，最终治疗或缓解便秘。
异常的肠道神经递质导致肠道运动功能障碍，其特征是抑制性和兴奋性神经递质失调。抑制性神经递质主要调节肠道运动、肠黏膜血流和分泌功能。它们起到抑制剂的作用，直接放松肠道平滑肌，并通过减少肠道慢波起搏来抑制结肠环肌的自发钟摆节律收缩。神经递质包括NO、NOS、SS和其他。兴奋性神经递质，如GAS、MTL、5-HT和Na+-K+-ATP酶，抑制胃肠道黏液分泌，减少水和电解质在胃肠道黏膜中的转运，促进肠道运动。CTAE能显著降低FC大鼠血清NO、NOS和SS水平，同时升高血清和组织中GAS、MTL和Na+-K+-ATP酶的浓度。此外，CTAE增加了血清5-HT含量，特别是在600mg CTAE/kg的剂量下。这些发现有力地表明，CTAE通过调节结肠神经递质、增加兴奋性肠道神经递质和抑制性肠道神经递质的释放来有效调节肠道运动功能紊乱。
ICC是位于肠神经系统和平滑肌细胞（SMC）之间的特殊间质细胞，在胃肠生理学中起着至关重要的作用。这些细胞产生慢波，促进导电，有助于神经信号传输，并在调节胃肠运动中发挥关键作用。ICC异常与各种胃肠动力障碍密切相关。酪氨酸激酶受体c-kit属于酪氨酸激酶家族的第三亚类，是大鼠结肠中ICC的特异性标志物。其配体干细胞因子激活的信号通路对ICC的发育、分化和表型维持至关重要。c-kit的失调可导致ICC的表型改变和功能损伤。检测c-kit的表达能够特异性地观察ICC在胃肠道内的分布和变化。这项研究显示，在BC大鼠的结肠中，c-kit表达较多，染色较深，而模型大鼠的c-kit表达显著减弱，染色较浅。用CTAE处理增加了FC模型大鼠ICC中c-kit的阳性表达，导致更深的染色，特别是在600mg CTAE/kg的剂量下。总之，CTAE促进FC大鼠的肠道转运，调节神经递质，上调ICC中c-kit的表达，并减轻肠道炎症。
2. CTAE治疗FC的作用机制
大量研究为BA代谢异常与慢性便秘的发展有关提供了证据。血浆BA水平可以提供对粪便BA水平的一些了解。本文采用了非靶向和靶向代谢组学技术进行了进一步研究，结果表明，便秘大鼠血浆BA水平显著升高，表明便秘后肠道BA重吸收增强。因此，粪便BA水平降低，影响排便。CTAE显著减轻FC大鼠血浆BA代谢紊乱，表明CTAE通过调节BA代谢有效治疗便秘。
为了进一步验证这一假设，我们进行了WB实验。一种可能的机制如图8所示。肝脏是BA合成和代谢的主要器官，它将胆固醇转化为BAs。BA在其合成、运输和代谢过程中受到严格控制，主要通过反馈和负反馈自我调节机制。在肝脏中，BAs的合成来源于两条途径：经典途径，其中CYP7A1作为限速催化酶，CYP8B1作为关键酶；这一过程受到BAs的负反馈的调节。第二种途径是由CYP27A1催化的替代途径，仅占人体内BAs总合成的18%，不受BAs的负反馈调节。CYP8B1是一种参与BA合成的关键酶，在体内决定BAs的类型和比例方面发挥调节作用，从而影响肠道蠕动中BAs的调节。SLC10A2是肝细胞中的一种必需转运蛋白，通过调节肝细胞内BA的浓度来影响CYP7A1和CYP8B1的活性，因此，BA的合成速率被调节。在本研究中，模型大鼠血浆BA水平的显著升高引发了肝脏的负反馈反应，降低了肝脏中CYP7A1、CYP8B1和SLC10A2的表达，并导致BA合成的减少。这一过程有效地缓解了血浆BA水平的过度升高，并促进了身体的自我保护机制。CTAE治疗后，模型大鼠排便恢复正常，血浆BA水平降低，CYP8B1和SLC10A2表达增加，从而减轻BA代谢紊乱。
FGF15，也称为FGF19，作为一种成纤维细胞生长因子，在BA代谢中起着至关重要的调节作用。肠道BA水平的增加刺激FGF15的表达和分泌，FGF15随后通过血流到达肝脏。一旦进入肝脏，FGF15就会调节BAs的合成和排泄，从而维持BA的肠肝循环（EHC）。FGF15也会导致便秘，因为它的缺乏会减缓肠道蠕动。我们的研究证实，FC大鼠的FGF15表达显著降低（P<0.05），而CTAE处理显著增加了FGF15的表达（P<0.05）。
图8 CTAE通过调节胆汁酸代谢来治疗功能性便秘。CTAE主要调节CYP8B1、TGR5、FGF15和FXR的表达，进而调节胆汁酸的合成和肠肝循环。
TGR5是BAs的膜结合G蛋白偶联受体，通过环磷酸腺苷（cAMP）的形成而被激活。这种激活随后影响肌间、胆碱能和氮能神经元。此后，TGR5刺激肠嗜铬细胞释放5-TH，从而促进肠蠕动。由于便秘和TGR5表达水平之间的反比关系，激活或增加TGR5表达是FC患者的潜在治疗策略。此外，我们的研究表明，FC大鼠的TGR5表达显著降低（P<0.05）。CTAE处理可能潜在地增加了TGR5的表达。
FXR主要调节BA合成和EHC，EHC在维持体内BAs平衡方面发挥着至关重要的作用。通常，大约95%的BAs会重新吸收到肝脏中，只有5%的BAs会逃逸到结肠中发挥其功能。这意味着重吸收量大约是合成量的20倍。BA的合成受到再吸收的严格控制。如果小肠中的重吸收率达到100%而不是95%，BA合成就会停止，阻碍BAs进入结肠并导致便秘。在EHC中，顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）促进回肠末端BAs被动吸收到肝门静脉中，而Na+牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽2（OATP2）将血液BAs转运到肝细胞中。肝激活的FXR抑制NTCP和OATP2的表达，减少BA的重吸收。在本研究中，便秘大鼠的血浆BA水平升高，同时肝脏BA合成酶表达降低，表明EHC升高。因此，我们假设CTAE通过激活肝脏中的FXR来抑制NTCP和OATP2的表达，这可以减少BA的重吸收，增加BA的排泄，促进排便，缓解FC。
BAs根据其结构可分为两类：非结合BAs，如CA（也称为12α-OH-BA）、CDCA（也称非12α-OH-BA）和结合BAs，它们是通过将BAs与甘氨酸或牛磺酸结合而形成的，如GCA和TCA。肝脏中合成的初级BAs通过肠道菌群进行代谢，从而产生次级BAs，如DCA、LCA和ω-MCA。不同BAs的比例决定了基于BA合成途径参与疾病发生和发展的关键酶过程。非12α-OH与12α-OH的比率用于评估肝脏中BA合成从经典途径向替代途径的转变。次级BAs与初级BAs的比例用于评估与BA代谢相关的肠道菌群的潜在变化。结合BAs与非结合BAs的比例用于确定与涉及牛磺酸和甘氨酸结合的酶促反应相关的潜在BA失衡。在此，代谢组学分析允许量化不同的BAs，其中患有FC的大鼠表现出上调的次级/初级BAs比率（P<0.01）和非12-α-OH/12α-OH BAs比率（P<0.001），而结合/非结合BAs的比例没有显示出显著的变化。CTAE处理缓解了非12α-OH/12α-OH-BAs的不平衡。这些发现表明，FC大鼠体内BA合成的替代途径被激活，肠道菌群的组成发生了改变。CTAE可能通过调节BA合成途径来减轻FC。
结论
总之，高质量稳定的CTAE通过增强肠道转运、调节神经递质、提高ICC水平和减少肠道炎症，有效缓解FC。其主要作用机制涉及CYP8B1、TGR5、FGF15和FXR表达的调节，进而调节BAs的合成和EHC。这些发现为CTAE在治疗胃肠道积热、腹胀和便秘方面的临床应用提供了药理学基础。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37967778/
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