Nature子刊：陈佺/杜蕾/胡刚团队通过靶向LGR4激活癌细胞铁死亡，克服化疗耐药

在过去十年中，我们在抗击癌症方面取得了重大突破，包括开发出了新的诊断和治疗策略。然而，癌症耐药性和复发仍然是治疗失败和癌症相关死亡的主要原因。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种受调控的坏死性细胞死亡方式，特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累。磷脂过氧化物酶GPX4或胱氨酸/谷氨酸逆转录酶SLC7A11的关键组分失活会导致细胞谷胱甘肽（GSH）的耗竭，导致脂质过氧化和随后的铁死亡。几个致癌信号通路（例如p53、KRAS和Hippo通路）已被发现可调节铁死亡，这些通路可能改变SLC7A11和GPX4的表达或脂质代谢，以调节铁死亡的敏感性和耐药性，这些研究提出了利用铁死亡的脆弱性来对抗癌症的可能性。

越来越多的证据表明，包括索拉非尼和顺铂在内的几种化疗药物已被发现可促进癌细胞的铁死亡。将铁死亡诱导剂（例如RSL3）与化疗药物结合可实现协同抗癌作用，这似乎是根除肿瘤的一个有希望的途径。然而，还有一个重要的问题仍未解决——如何在不影响正常细胞生长的情况下选择性地靶向铁死亡通路？

2024年1月30日，南开大学生命科学学院陈佺、中国科学院动物研究所杜蕾、南开大学数学科学学院胡刚等人在 Nature Cancer 期刊发表了题为：Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance 的研究论文。

该研究构建了结直肠癌患者来源的肿瘤类器官，发现了化疗耐药的肿瘤类器官表现出LGR4高表达升高和Wnt信号通路激活。研究团队开发了靶向LGR4的单克隆抗体——LGR4-mAb，其可有效抑制LGR4-Wnt信号转导，与化疗药物联用时可显著增强化疗耐药的肿瘤类器官的铁死亡，从而为对抗难治性和复发性癌症开辟了新思路。

获得性耐药是癌症治疗的主要挑战，也是导致癌症死亡的主要原因。然而，癌症的耐药机制是多样化的，针对耐药癌细胞的治疗策略仍然是一个未解决的临床问题。

肿瘤类器官能够忠实地重现了临床中的患者对治疗的反应，并预测对化疗和放疗的敏感性。在这项研究中，研究团队构建了一个结直肠癌患者来源的类器官生物样本库，并通过反复低水平暴露于化疗药物诱导获得性耐药。化疗敏感性分析和转录组学分析，揭示了这些耐药性癌症类器官表现出LGR4高表达和Wnt信号通路的激活。

在此基础上，研究团队开发了一种单克隆抗体——LGR4-mAb，其能够有效抑制LGR4-Wnt信号通路，更重要的是，使用LGR4-mAb治疗，显著增加了药物诱导的铁死亡敏感性。

从机制上来说，依赖于LGR4的Wnt信号转录上调了铁死亡的关键抑制因子SLC7A11，从而赋予获得性耐药。当与化疗药物联合使用时，LGR4-mAb靶向Wnt信号会增强铁死亡，为对抗难治性和复发性癌症的带来了新的机会。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00715-8

转自：“生物世界”微信公众号

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