Nature Cancer：线粒体DNA突变增强免疫检查点疗法的癌症治疗效果

几十年来，我们已经知道超过50%的癌症存在体细胞的线粒体DNA（mtDNA）突变。而生殖细胞中的线粒体DNA突变是人类遗传性代谢疾病最常见的原因，其影响已经得到证实。然而，线粒体DNA突变在癌症中的生物学和临床相关性仍存在争议。

2024年1月29日，格拉斯哥大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma 的研究论文。

该研究首次证明，线粒体DNA（mtDNA）突变与癌症治疗反应之间的直接联系。更重要的是，研究团队在转移性黑色素瘤患者中发现，具有高水平mtDNA突变（>50%）的患者，相对于低水平mtDNA突变（<50%）的患者，对纳武单抗（抗PD-1单抗）治疗产生反应的可能性高2.6倍。

线粒体复合物I（Mitochondrial Complex I，MCI）基因的热点截短突变，尤其是MT-ND5的截短突变，是多种癌症的共同特征。之前的研究通过使用强效抑制剂来探索线粒体复合物I在肿瘤生长中的作用，然而，这些抑制剂对恶性和非恶性细胞的呼吸链功能和细胞代谢都有严重影响，导致研究结果被干扰。

在这项研究中，研究团队旨在通过设计线粒体靶向碱基编辑器来诱导小鼠Mt-Nd5中的终止密码子提前（导致蛋白编码提前终止，产生截短突变），类似于在肿瘤中发现的人类MT-ND5基因的热点突变，将其引入多个黑色素瘤小鼠模型中，以一种生理学相关的、癌细胞特异性的方式评估线粒体复合物I功能障碍。

该研究显示，小鼠Mt-Nd5的截短突变促进了Warburg样代谢转变，重塑了肿瘤微环境，并持续引发以驻留中性粒细胞丢失为特征的抗肿瘤免疫反应。携带mtDNA突变的肿瘤以中性粒细胞依赖的方式对检查点阻断疗法敏感，在无mtDNA突变的肿瘤中，诱导氧化还原失衡就足以诱导这种效应。

为了将小鼠中的这些发现与人类临床数据进行比较，研究团队重新分析了之前报道的接受纳武单抗（抗PD-1单抗）治疗的转移性黑色素瘤患者，根据他们的mtDNA突变水平进行分层，将这70名癌症患者分为三组：mtDNA野生型（33人）、mtDNA突变<50% （23人）和mtDNA突变>50%（14人）。携带mtDNA突变>50%的转移性黑色素瘤患者对纳武单抗反应率比mtDNA野生型和mtDNA突变<50%的患者提高了约2.6倍。

这些数据表明，mtDNA突变是癌症代谢和肿瘤生物学的功能调节器，具有治疗开发和治疗分层的潜力。纳武单抗（抗PD-1单抗）作为一种免疫检查点抑制剂药物，通过释放免疫系统的“刹车”来重新激活T细胞对癌细胞的杀伤作用。可用于治疗包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和结直肠癌等多种癌症。这项研究提示我们，可以检测线粒体DNA突变水平，预测哪些癌症患者从免疫疗法中受益更多。此外，模拟线粒体DNA的影响，还可以使难治性癌症对免疫疗法敏感，从而使更多的癌症患者从免疫疗法中受益。

值得一提的是，2021年4月，该团队在 Nature Metabolism 期刊发表了一篇题为：Respiratory complex and tissue lineage drive recurrent mutations in tumour mtDNA 的研究论文。

该研究发现，线粒体DNA突变与结直肠癌患者生存率显著提高有关，具体来说，肿瘤中线粒体DNA突变的存在及不同类型突变，导致结直肠癌患者的癌症死亡风险降低了57％-93％。此外，该研究还发现，线粒体DNA突变在多种癌症类型中普遍存在。

这项新研究揭示了线粒体DNA突变对癌症的影响，而这一现象几十年以来一直被被人们所忽略，这一发现也将对癌症患者的治疗产生巨大影响，可以根据患者癌细胞中线粒体DNA的状态，改变建议的治疗方法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00721-w

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00378-8

转自：“生物世界”微信公众号

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