Nature亮点报道！打破认知，阿尔茨海默病可人际传染！这一传播方式意想不到

阿尔茨海默病(AD)的病理特征是淀粉样蛋白- β (Aβ)沉积在脑实质和血管中(如脑淀粉样血管病(CAA))和过度磷酸化的tau的神经原纤维缠结。令人信服的遗传和生物标志物证据支持Aβ是阿尔茨海默病的根本原因。在儿童时期使用被克雅氏病朊病毒和Aβ种子污染的尸体源性垂体生长激素(c-hGH)治疗后死于病源性克雅氏病(iCJD)的相对年轻的成年人中Aβ病理和CAA的人间传播。这增加了没有死于iCJD的c-hGH受体最终可能发展为AD的可能性。

2024年1月29日，伦敦大学John Collinge团队在Nature Medicine 在线发表题为“Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone”的研究论文，该研究描述了在阿尔茨海默病表型谱中发生痴呆和生物标志物变化的受者，这表明阿尔茨海默病与CJD一样，有环境获得性(医源性)形式，也有迟发性散发和早发性遗传性形式。虽然医源性AD可能很少见，并且没有证据表明Aβ可以在日常生活活动中在个体之间传播，但对它的认识强调了需要审查通过其他医疗和外科手术预防意外传播的措施。由于繁殖的Aβ组装体可能表现出与传统朊病毒类似的结构多样性，因此针对疾病相关组装体的治疗策略可能导致次要成分的选择和耐药性的产生。

最后，Nature 发表了题为“Signs of ‘transmissible’ Alzheimer’s seen in people who received growth hormone”的新闻报道，系统介绍了该研究成果。

哺乳动物朊病毒是一种仅含蛋白质的感染性病原体，可引起致命的神经退行性疾病。它们由错误折叠的宿主编码的细胞朊蛋白(PrPC)组成，形成淀粉样原纤维，通过伸长和裂变繁殖。朊病毒以多种形态存在，通过纤维结构的变异编码，导致不同的临床病理疾病表型。虽然朊病毒疾病是一种传染性疾病，但绝大多数人类朊病毒疾病实际上是一种迟发散发疾病，散发性克雅氏病(CJD)，几乎所有其他病例都是由于朊病毒蛋白基因(PRNP)的常染色体显性编码突变，导致遗传的朊病毒疾病。获得性或医源性CJD是罕见的，目前约占确诊病例的1%。

医源性克雅氏病是由医疗或外科手术过程中意外接种朊病毒引起的。这些包括以前使用人尸体垂体源性生长激素或促性腺激素，硬脑膜和角膜移植以及通过污染的神经外科器械。巴布亚新几内亚发生了一种流行性人类朊病毒疾病库鲁病，它是通过在殡葬宴会上作为哀悼和尊重的标志摄入人体组织而传播的。自20世纪50年代末停止这种做法以来，库鲁病逐渐消失，但能够记录人类朊病毒感染的潜伏期范围；平均潜伏期约为12年，但可超过50年。史前人类朊病毒疾病流行也有世界范围内的遗传证据。一种新的人类获得性朊病毒疾病，变异型CJD，出现在20世纪90年代，在饮食暴露于牛的人畜共患朊病毒疾病-牛海绵状脑病(BSE)。

磁共振和淀粉样蛋白PET (18F-Florbetapen)图像-病例3（图源自Nature Medicine ）

朊病毒机制更广泛的相关性首先是酵母朊病毒的发现，但随着人们认识到更常见的人类神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森病，涉及错误折叠的宿主蛋白质的聚集和传播，通常被描述为“朊病毒样”的方式，并在灵长类动物或小鼠模型中进行相关病理学的实验传播，朊病毒机制的相关性也大大扩大了。然而，对人类疾病的重要性尚不清楚，直到认识到经过长潜伏期后通过医源性途径传播淀粉样蛋白- β (Aβ)病理，导致医源性脑淀粉样蛋白血管病(CAA)，并提高了医源性阿尔茨海默病可能在更长的潜伏期发生的可能性。

1959年至1985年间，英国至少有1848名患者接受了人类尸体垂体源性生长激素(c-hGH)的治疗。在世界范围内，由于儿童时期使用c-hGH治疗，已经发生了200多例医源性CJD病例，其中英国记录了80例。研究人员首次报道了儿童时期接受过c-hGH并死于医源性CJD的人群中Aβ病理的人际传播；后来证明，用于治疗这些人的一些存档批次的c-hGH含有可测量量的Aβ(和tau)，并且这些历史材料仍然含有能够将病理传播给小鼠。这些实验提供了明确的证据，表明医源性Aβ传播发生在接受c-hGH治疗的人群中。随后，其他人也发表了多份关于c-hGH引起的医源性Aβ传播的尸检报告。

脑活检-病例2（图源自Nature Medicine ）

Aβ肽与阿尔茨海默病有关，并以实质沉积的形式存在，包括神经性斑块，以及实质和轻脑膜血管聚集，与CAA相对应。CAA被认为是大多数阿尔茨海默病患者的共同病理，也可以独立出现脑出血。现在有许多医源性CAA的临床描述，这些人在一生中出现症状，通常是由于脑出血。所有受影响的个体都曾接触过尸体硬脑膜或曾在儿童时期接受过神经外科手术，这两者都是公认的朊病毒传播途径，导致医源性CJD。然而，到目前为止，还没有临床(即死前)对c-hGH受体中由Aβ传播引起的医源性疾病的描述，尽管有大量的实验证据表明通过这种途径传播。

该研究描述了在阿尔茨海默病表型谱中发生痴呆和生物标志物变化的受者，这表明阿尔茨海默病与CJD一样，有环境获得性(医源性)形式，也有迟发性散发和早发性遗传性形式。虽然医源性AD可能很少见，并且没有证据表明Aβ可以在日常生活活动中在个体之间传播，但对它的认识强调了需要审查通过其他医疗和外科手术预防意外传播的措施。由于繁殖的Aβ组装体可能表现出与传统朊病毒类似的结构多样性，因此针对疾病相关组装体的治疗策略可能导致次要成分的选择和耐药性的产生。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02729-2

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00268-5

转自：“iNature”微信公众号

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