Cell | 2篇！吴船等团队合作阐明肠-肝轴调控肠道干细胞稳态

肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环相互沟通。然而，目前尚不清楚这种肠-肝轴如何调节肠道生理。

2024年1月26日，美国国立卫生研究院吴船团队在Cell 在线发表题为“Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness”的研究论文，该研究通过肝切除术和转录组学和蛋白质组学分析现了色素上皮衍生因子(PEDF)，一种肝源性可溶性Wnt抑制剂，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制肠干细胞(ISC)过度增殖，维持肠道稳态。

该研究发现肠道炎症引起的微生物危险信号可以被肝脏感知，从而通过过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPARα)抑制PEDF的产生。这种抑制释放ISC增殖，加速肠道组织修复。此外，用非诺贝特(一种用于治疗低血脂的临床PPARα激动剂)治疗小鼠，由于PEDF活性，增加了结肠炎的易感性。因此，该已经确定了PEDF在通过肠道和肝脏之间的相互作用校准肠内稳态ISC扩张中的独特作用。

另外，2022年3月17日， 美国国立卫生研究院吴船及Michael Lenardo合作（该论文已经获选为封面论文）在Cell 在线发表题为“Mucus sialylation determines intestinal host-microbial homeostasis”的研究论文，该研究发现ST6GALNAC1 (ST6)对肠粘液聚糖的末端唾液酸化是至关重要的，ST6GALNAC1是在杯状细胞中特异性表达并由微生物病原体相关分子模式诱导的优势唾液酸转移酶，它对粘液的完整性和防止细菌过度的蛋白水解降解至关重要。在患者中发现的ST6突变的糖蛋白组学分析和生化分析表明，唾液酸化降低导致粘液蛋白缺陷和先天性炎症性肠病(IBD)。携带ST6突变的小鼠粘液屏障受损，生态失调，易患肠道炎症。基于对ST6调控网络的了解，该研究发现用唾液酸化黏液蛋白或Foxo3抑制剂治疗可以改善IBD。

肝脏通过胆道将胆汁酸和其他生物活性底物运送到肠道肠道微分子和大分子可通过门静脉影响肝脏生理和病理生理。几十年来，临床报告已经表明肠-肝轴在炎症性肠病(IBD)进展中的假定作用，并且已经观察到IBD和慢性肝病(CLD)之间的强烈关联。

IBD在西方世界普遍存在，其特征是胃肠道的慢性炎症。这种慢性炎症导致屏障完整性受损，随后微生物转移到血液中的增加，这是肝脏通过门静脉循环感觉到的。过量微生物相关分子模式(Excessive microbial-associated molecular pattern, MAMP)引发的肝脏炎症部分解释了肠道因素，尤其是微生物群如何影响CLD的进展。此外，已有研究表明胆汁酸可促进结直肠癌的进展和恶性，强调肝脏在肠道炎症中的关键作用。尽管有这些知识，肠道和肝脏相互沟通调节肠道稳态和炎症的潜在机制仍然知之甚少。

肠上皮不断自我更新，以4 - 5天的周转时间维持肠道屏障的完整性。这一更新过程涉及隐窝基部肠上皮细胞(IECs)的活跃增殖，其特征为Lgr5+肠干细胞(ISCs)。Lgr5+ ISCs的增殖和维持受不同生态位因子的控制，包括Wnt、表皮生长因子(EGF)和骨形态发生蛋白(BMP)。ISC干性的一个关键驱动因素是典型的Wnt/b-catenin信号通路，其中Wnt配体结合卷曲受体和脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)或LRP6的跨膜辅助受体复合物，导致β-catenin在细胞质中的稳定和积累。然而，ISCs的快速增殖动力学可能导致过度增殖和肿瘤发生，因此，精确校准ISCs中的Wnt信号对于维持肠道生理至关重要。

机理模式图（图源自Cell ）

众所周知，随着营养状况的变化，肝细胞会主动分泌多种形式的可溶性因子，包括代谢物、酶和肝因子。鉴于40%的肝脏蛋白被分泌到血液循环中，肝脏分泌组在血浆蛋白质组学中作为代谢性疾病的生物标志物和潜在治疗靶点具有特别的意义。值得注意的是，某些肝因子在肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝疾病的发展中直接作用于脂肪组织、中枢神经系统和骨骼肌，使器官间与肝脏相互作用。

总之，该研究证明了肠-肝轴形成了一个负反馈回路，通过调节肝脏PEDF的产生，有助于维持ISC稳态和肠道生理。该研究阐明了PEDF作为一个看门人抑制Wnt/β-catenin信号传导，保护ISCs免于过度增殖。进一步证明，肠道炎症期间微生物群向肝脏的移位抑制了肝细胞产生PEDF，表明这种肠-肝通讯能够自我校准PEDF的产生，从而实现肠道内稳态。

该论文的第一作者Girak Kim是吴船实验室的博士后，吴船教授为通讯作者。参与该项研究的还有NIH赵可吉教授团队，斯坦福大学王穗教授团队，复旦大学附属中山医院刘韬韬教授团队。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00003-5

转自：“iNature”微信公众号

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