Nat Metab | 北京大学陈良怡等团队合作发现胰岛可释放β细胞决定葡萄糖刺激的胰岛素两相分泌

双相葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)对血糖调节至关重要，但结合最近发现的胰岛β细胞异质性的机制模型仍然难以捉摸。

2024年1月26日，北京大学陈良怡及广州国家实验室刘会生共同通讯（彭晓红、任会霞、杨璐及佟诗妍为本文共同第一作者）在Nature Metabolism 在线发表题为“Readily releasable β cells with tight Ca2+–exocytosis coupling dictate biphasic glucose-stimulated insulin secretion”的研究论文，该研究证明，易于释放的β细胞与紧密的Ca2+-胞外偶联决定了双相葡萄糖刺激的胰岛素分泌。该研究发现胰岛素分泌在空间上和动态上是不均匀的。使用锌基荧光团和旋转圆盘共聚焦显微镜，发现大约40%的胰岛细胞，称之为易释放β细胞(RRβs)，负责80%的胰岛素分泌事件。

尽管高达18.2 mM的葡萄糖充分动员RRβs同步释放胰岛素(第一阶段)，但更高的葡萄糖浓度增强了这些细胞的持续分泌(第二阶段)。释放不能力β细胞在葡萄糖诱导的Ca2+瞬态中表现出与RRβs相似，但表现出Ca2+ -胞吐偶联缺陷。在ob/ob小鼠中，RRβs数量的减少及其分泌能力的改变与GSIS进展受损有关。总之，该研究揭示了β细胞在胞吐水平上的功能异质性，并确定了RRβs是β细胞的一个亚群，在小鼠胰岛的双相GSIS中做出了不相称的大贡献。

胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)促进了葡萄糖的下游吸收和利用，这些作用维持了循环中严密的葡萄糖稳态。血糖水平的逐步升高引起胰岛素双相分泌，包括快速的第一阶段和持续的第二阶段。第一阶段的缺陷是2型糖尿病β细胞功能障碍的早期征兆，通过胃旁路手术修复该缺陷可立即改善葡萄糖耐量，而不会减轻体重或使胰岛素功能增敏。因此，短暂的第一阶段对于体内葡萄糖稳态是必不可少的，但其潜在的分子机制尚不清楚。

流行的模型表明β细胞中存在不同的分泌囊泡池；易释放池(RRP)的枯竭导致了快速的第一阶段，而其补充则导致了缓慢的阶段。尽管这种以囊泡为中心的模型得到了很多支持，但它没有考虑到游离β细胞和完整胰岛中β细胞的异质性。事实上，β细胞可以根据蛋白质标记物的表达、单细胞组学的表达以及葡萄糖代谢(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应、葡萄糖激酶表达)和胰岛中葡萄糖刺激的Ca2+信号传导的功能异质性来分类为亚群。此外，β细胞存在于含有其他细胞类型的环境龛中。不同的β细胞亚群如何相互作用以及与胰岛中其他细胞类型形成刺激-分泌偶联仍然未知，主要的挑战在于检测来自不同胰岛β细胞的胰岛素分泌。

葡萄糖刺激空间和动态异质性胰岛素分泌在一个完整的胰岛（图源自Nature Metabolism ）

总的来说，利用该研究开发的新型成像方法，作者获得了一个意想不到的发现，即胰岛内的RRP βs，而不是所有β细胞中的RRP，决定了双相GSIS的第一阶段。具体而言，在青春期ob/ob小鼠的胰岛中观察到个体RRβs分泌增加，同时RRβs库减少，这突出了RRβs在疾病发病过程中动员的早期缺陷。随着年龄的增长，RRβs的分泌减少，导致GSIS受损。该研究揭示了β细胞在胞吐水平上的功能异质性，并确定了RRβs是β细胞的一个亚群，在小鼠胰岛的双相GSIS中做出了不相称的大贡献。

北京大学陈良怡教授和广州国家实验室刘会生研究员为本文共同通讯作者。北京大学彭晓红（原博士后，现为主管技师）、任会霞（博士后）、杨璐（助理研究员）、佟诗妍（毕业博士生）为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00962-0

转自：“iNature”微信公众号

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