Cancer Cell 【ALK】哈佛大学：ALKemy 增强神经母细胞瘤嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法！

导读    

背景：

尽管这种创新的免疫疗法首先在实体癌中进行了测试，但与血液恶性肿瘤相比，嵌合抗原受体（CAR）T 免疫疗法迄今为止在实体癌中的结果仍然令人沮丧。在临床试验中接受治疗的数百名患者中，只有少数患者达到了完全缓解，而且在大多数情况下，这些反应都是短暂的。虽然已经描述了 CAR T 在实体癌中的几种失败机制，例如 T 细胞耗竭、肿瘤微环境和内在肿瘤耐药性，但一个关键问题是缺乏最佳靶点。此外，据报道，在一部分患者中出现了严重的毒性，部分原因是缺乏攻击肿瘤同时不伤害正常组织的治疗窗口。事实上，所有已探索的实体瘤癌症靶点通常也在重要的正常组织中表达。实体癌靶标的另一个挑战是它们的表达，通常是异质的。

尽管临床情况不尽如人意，但在过去几年中，临床报告显示了过继性 T 细胞疗法和 CAR T 治疗实体癌的一些前景。例如，非工程化肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 使经过大量预处理的转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达到 30% 至 50%；目前尚不清楚 TIL 是否对其他适应症有效。此外，TCR 重定向 T 细胞，例如抗 NY-ESO-1 T 细胞，已在滑膜肉瘤和部分黑色素瘤患者中产生反应。2 对于 CAR T 疗法，最常见的靶向肿瘤抗原是间皮素、 EGFR、GPC3、GD-2、MUC1、HER2、CEA 和 PSMA。虽然大多数试验的反应有限，但有些试验显示出有希望的结果。例如，在胶质母细胞瘤中，通过脑室内输注抗 IL13Rα CAR T 获得了完全缓解。3 Claudin18.2 特异性 CAR T 细胞在胃肠道癌症中显示出约 50% 的总体缓解率。4 此外，靶向二唾液酸神经节苷脂 2 (GD2) 的 CAR T ）在患有 H3K27 突变和高水平 GD2.5 的弥漫性间质性脑桥神经胶质瘤儿科患者中显示出缓解。最近，在 Bergaggio 博士及其同事研究的同一疾病神经母细胞瘤中，GD2-CAR T 取得了令人印象深刻的 30% 完全缓解 6 值得注意的是，所有这些结果都是在 CAR T 靶点设定的情况下获得的，这些靶点在癌细胞中高表达，而在正常组织中表达减少。相反，当靶标虽然对癌细胞具有特异性，但仅在癌细胞亚群中表达时，例如胶质母细胞瘤中的 EGFRvIII，则 CAR T 只会消除阳性细胞。同样，在血液恶性肿瘤中，靶抗原的表达减少 癌细胞（例如 CD22、8 BCMA，可能还有 CD19）与 CAR T 功效降低和抗原阴性逃逸相关。因此，为了获得显着的 CAR T 反应并最大限度地减少抗原阴性细胞的逃逸，有必要确定在肿瘤中同质且高表达、在健康组织中表达有限、并且可能是致癌驱动因素的靶点。    

小结：

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞免疫疗法在实体癌中的应用由于缺乏理想靶标而受到严重限制。在本期《Cancer Cell》中，Bergggio 等人发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂可以通过增加癌细胞中的靶点密度来增强 ALK 特异性 CAR T 细胞对抗神经母细胞瘤的功能。    

论文ID

原名：ALK inhibitors increase ALK expression and sensitize neuroblastoma cells to ALK.CAR-T cells

译名：ALK 抑制剂增加 ALK 表达并使神经母细胞瘤细胞对 ALK.CAR-T 细胞敏感

期刊： Cancer Cell

影响因子：38.58

发表时间：2023.12.11

发表单位：哈佛大学，多伦多大学

原文链接：  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.004    

封面：

内容：

在这种背景下，Chiarle 博士的团队试图制定一种策略，将低表达的靶点转化为高表达的靶点，以增强 CAR T 反应。他们选择靶向 ALK，即间变性淋巴瘤激酶，一种酪氨酸 在大脑发育过程中表达的激酶，在各种细胞功能中发挥关键作用。ALK 通常在神经母细胞瘤细胞表面表达，并且在间变性大细胞淋巴瘤（首次发现）、非小细胞肺癌以及其他固体和液体恶性肿瘤中也在细胞内表达。对 CART 靶向感兴趣的是，其他癌症已被证明表达表面 ALK，例如黑色素瘤、胶质母细胞瘤、横纹肌肉瘤和神经内分泌肿瘤的子集。在这些癌症中，ALK 可能会重排、突变或扩增，从而导致 ALK 活性增加和随后的致癌性。出于这些原因，已经开发了多种针对 ALK 的策略，例如抗体药物偶联物以及临床上最相关的 ALK 抑制剂。虽然第一代 ALK 抑制剂（例如克唑替尼）仅对具有 ALK 突变的神经母细胞瘤患者亚群显示出反应，但第三代抑制剂（例如劳拉替尼）无论是否接受化疗都显示出有希望的反应。    

这些方法失败的原因之一是 ALK 在肿瘤细胞中以不同水平表达，高表达和低表达肿瘤也基于 ALK 扩增和突变。事实上，Mackall 博士的团队证明，抗 ALK CAR T 细胞在 ALK 表达低的体内临床前模型中的功效有限，他们得出的结论是：“操纵肿瘤抗原和/或 CAR 密度的策略可以允许对 CAR T 进行微调”。细胞活性。” Bergaggio 博士的团队正是通过使用 ALK 抑制剂作为增强 ALK 表达的策略来做到这一点。他们在体内证明，CAR T 与 ALK 抑制剂联合使用比单独使用单一药物能产生更好的反应。重要的是，他们表明这种效应是 CAR T-ALK 特有的，因为在非 ALK 靶向 CAR T (CAR T-GD2) 中没有看到协同作用。他们在多种神经母细胞瘤模型中证明了这一假设。与这些结果一致，多个研究小组已证明靶标抗原密度会影响 CAR T 功能。此外，在临床前研究中已通过其他靶标证明了诱导靶标表达增加作为增强 CAR T 活性的策略。例如，所有反式维A酸都被证明可以增强针对急性白血病的CD38和叶酸受体β的CAR T，或苔藓抑素A增强CD22的表达，从而提高B细胞急性白血病的CAR T22活性。改善低表达抗原的 CAR T 功能的另一种策略是增加 CAR 的亲和力，以便能够靶向低表达的肿瘤细胞。然而，这种方法可能会带来表达低水平肿瘤抗原的正常组织毒性增加的风险。    

关于这种方法的悬而未决的问题仍然存在。例如，之前的临床前报告表明，与其他靶标一样，表面 ALK 表达可以在抗体的有效选择压力下下调，可能导致抗原逃逸。本研究并未探讨这一方面，可能会在临床试验中进行更好的研究。例如，该问题的一个潜在解决方案可能是用 CAR T 细胞靶向两种或多种肿瘤抗原。从安全性角度来看，CAR T 靶向 ALK 对正常组织的毒性尚不清楚。ALK 不仅在神经母细胞瘤和其他癌症中表达，也在正常组织中表达，尽管其完整范围仍不清楚。作者确实分析了一些正常组织中 ALK 蛋白的表达，并声称 ALK 蛋白仅在肠神经元中表达。然而，其他研究表明大脑中 ALK 蛋白的表达发生在分散的神经元、神经胶质细胞和可能的内皮细胞中。因此，针对 ALK 的 CAR T 通过针对这些重要器官可能会导致潜在的严重毒性。然而，根据抗GD2 CAR T的经验，可能存在一个治疗窗口。事实上，GD2虽然在神经系统的几种癌症中高度表达，但也在正常组织中表达，例如大脑、周围感觉神经纤维、真皮黑素细胞、淋巴细胞和间充质干细胞。尽管存在这种肿瘤外表达，但抗 GD2 CAR T 至少在短期内是安全有效的，不仅在脑室内注射，而且在静脉注射时也是如此。因此，对于 ALK 来说，也有可能存在 当肿瘤细胞表达高 ALK 水平而正常组织表达低水平时，出现治疗窗。虽然作者评估了 ALK 抑制后 CAR T-ALK 在正常鼠组织中的浸润，但了解 ALK 抑制剂是否增强人类正常组织中 ALK 的表达至关重要。最后，重要的是要记住，即使这项研究能够“解决”寻找理想靶点的难题，CAR T 在实体癌中发挥作用仍然存在关键障碍，例如肿瘤运输、持久性和肿瘤微环境中的功能 。    

结论：

鉴于 CAR T 在实体癌方面取得的成功明显有限，Chiarle 博士小组的一项研究可能会创造一个治疗窗口，以实现有效的抗肿瘤活性，同时降低毒性。据 ClinicalTrials.gov 统计，截至 2023 年秋季，全球范围内只有 10 个正在“招募”或“尚未招募”测试 CAR T 治疗神经母细胞瘤的临床试验。目前追求的目标是 B7-H3 (n = 2)、GD2 (n = 5)、GPC2 (n = 1)、EGFR (n = 1) 和 GD-2-PSMA-B7-H3 (n = 1) ; 一项试验涉及表达持续激活的 IL7 受体的 CAR T，另一项试验涉及表达 IL15 受体。不过，目前尚无试验测试 CAR T 与小分子的组合。我们肯定需要更多的研究来评估这些组合。我们相信CAR T-ALK和ALK抑制剂的安全性和可行性将很快在临床得到检验。根据临床结果，这种方法有可能扩展到表面表达 ALK 的其他癌症。

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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