Cell 【EBV】奥地利维也纳医科大学掌握EBV 和 MS：证据越来越有力！

导读

背景：

多发性硬化症 (MS) 会影响大脑和各种神经，包括周围神经系统，神经元周围的髓鞘局部受损，从而降低神经功能。MS 是一种自身免疫性疾病，长期以来一直被怀疑与 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染有关。在本期《Cell》中，Vietzen 等人确定了通常控制 EBV 自身免疫程度但在 MS 病例中减弱的机制。结果证实，一些针对 EBV EBNA1 蛋白的抗体与神经胶质细胞中的一种蛋白发生自身免疫交叉反应，从而引发多发性硬化症的神经损伤。    

大多数人感染 EBV，然后终生携带该病毒，作为长寿命记忆 B 淋巴细胞中的潜伏感染，偶尔会重新激活病毒产生并在唾液中排出传染性病毒。通常，人们在儿童早期感染 EBV，但没有明显症状。如果 EBV 感染延迟到青少年晚期或成年，有些人仍然无症状感染，但其他人则因对 EBV 感染的过度免疫反应而出现传染性单核细胞增多症。通常，过度的免疫反应会在一段时间后消退，此后个体将终生携带病毒，幼儿时被感染的个体也是如此。这些无症状的 EBV 携带者的血液中含有针对 EBNA1 和其他一些 EBV 蛋白中各种表位的抗体。

感染个体中 EBV 的长期控制主要由细胞毒性 T 细胞介导，细胞毒性 T 细胞识别 EBV 蛋白的表位。相反，对 EBV EBNA1 蛋白的致病性 MS 自身免疫反应被认为主要是由于某些与 EBNA1 的交叉反应抗体所致。抗体在 MS 机制中的重要性得到了一些 MS 治疗方法的疗效的支持，这些治疗方法要么消耗 B 淋巴细胞（Ocrelizumab），要么阻止 B 淋巴细胞穿过血脑屏障（Nataluzimab）。

最近的两篇重要论文为 Vietzen 等人报告的新结果奠定了基础。首先，一项引人注目的流行病学研究使用了 1000 万美国军人的医疗记录和储存的血清样本，结果显示迟发性 EBV 感染与 MS 的后续发展。与幼儿期 EBV 感染相比，迟发性 EBV 感染后发生 MS 的危险因素增加了 32 倍。经历传染性单核细胞增多症症状仅占风险增加 32 倍的一小部分，因此主要是对迟发性 EBV 感染的免疫反应导致了 MS 风险。    

第二个重大进展是鉴定了针对 EBV EBNA1 蛋白中似乎介导该疾病的表位的特异性抗体反应。这些针对 EBNA1 氨基酸 386-405 的抗体不与髓磷脂发生反应，但识别神经组织中 GlialCAM 蛋白的氨基酸 370-389。该蛋白在神经胶质细胞中表达，有助于维持神经元上的髓鞘。与这种交叉反应特异性相对应的单克隆抗体已被证明会在该疾病的小鼠模型中引起类似多发性硬化症的症状，并且这些抗体在人体内的存在与多发性硬化症相关。与 αβ-晶状体蛋白交叉反应的抗体也已被证实。

小结：

EB 病毒 (EBV) 特异性抗体的自身免疫交叉反应与多发性硬化症 (MS) 的发展有关。在本期《细胞》杂志中，Vietzen 等人发现了其他免疫调节机制，这些机制可以保护健康人免受自身免疫，但在多发性硬化症病例中会减弱。结果证实了 EBV 和 MS 之间的联系。

论文ID

原名：Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis

译名：无法有效控制 Epstein-Barr 病毒引起的自身免疫会增加多发性硬化症的风险

期刊： Cell

影响因子：59.901

发表时间：2023.12.21

发表单位：奥地利维也纳医科大学

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.015    

封面：

内容：

到目前为止，一切都很好，但仍然有一些明显的例子表明，人们有可能在不患多发性硬化症的情况下产生这种自身反应性抗体。Vietzen 等人现已确定了调节基本机制的其他变量。他们的新数据表明，自身反应性细胞可能会被某些细胞毒性自然杀伤细胞和一些可靶向自身反应性 GlialCAM 特异性 B 细胞的 EBV 特异性 T 细胞消除。研究发现，自身反应细胞的免疫逃避依赖于 HLA-E 表达的诱导，而 HLA-E 表达可响应 IL27 或 EBV 的 LMP1 蛋白而发生。LMP1 和 HLA-E 等位基因的自然序列变异影响 HLA-E 依赖性效应的程度。考虑到所有这些变量的复杂相互作用，导致了高达 260 倍的巨大风险因素，将携带适当风险等位基因的人的延迟 EBV 感染与 MS 的未来发展联系起来。如此高的风险因素证实了这一点：的机制。

EB 疫苗等新型干预措施能否预防多发性硬化症？EBV上一些表面糖蛋白（gp350、gp42等）的抗体可以中和细胞培养物中B淋巴细胞的EBV感染，早期临床试验表明，用可溶形式的EBV糖蛋白gp350对EBV阴性成人进行免疫可以部分抑制EBV感染。降低了传染性单核细胞增多症的发病率，但并不能预防 EBV 感染。NIH NIAID 目前正在使用 Novavax 试验一种更具免疫原性的 gp350 疫苗，而 Moderna 正在测试 EBV mRNA 疫苗。这些疫苗也可能用于预防 EBV 移植淋巴瘤和传染性单核细胞增多症，但目前还没有针对 EBV 或任何其他疱疹病毒的疫苗提供对感染的灭菌免疫力。目前尚不清楚 EBV 疫苗是否会导致类似于儿童 EBV 感染或更类似于无症状成人感染的免疫状态。值得注意的是，EB 病毒感染的后果存在差异，具体取决于它发生在婴儿期还是成年期。众所周知，婴儿的血液学和免疫学在许多方面与成人不同。人们还清楚地知道，与成人相比，婴儿 EB 病毒感染的细胞类型范围更广。B 淋巴细胞是 EBV 感染的主要血细胞类型，但在婴儿中，一些 T 细胞以及可能一些 NK 细胞也会被感染。目前，尚不清楚婴儿或成人感染 EBV 的长期差异的决定因素，在未来与 MS 相关的 EBV 疫苗测试中考虑这些因素非常重要。    

总结：

多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病。Epstein-Barr 病毒 (EBV) 导致 MS 发病机制，因为高水平的 EBV EBNA386-405 特异性抗体与 CNS 衍生的 GlialCAM370-389 发生交叉反应。然而，目前尚不清楚为什么只有一些具有如此高自身反应抗体滴度的个体才会患上多发性硬化症。在这里，我们表明，自身反应性细胞被不同的免疫反应所消除，这些免疫反应是由宿主以及感染性 EBV 和人类巨细胞病毒 (HCMV) 的遗传变异决定的。我们证明，有效的细胞毒性 NKG2C+ 和 NKG2D+ 自然杀伤 (NK) 细胞和独特的 EBV 特异性 T 细胞反应可杀死自身反应性 GlialCAM370-389 特异性细胞。此外，免疫调节性 HLA-E 的 EBV 变体特异性上调诱导了这些自身反应性细胞的免疫逃避。这些确定的病毒和宿主遗传易感性与 MS 风险增加高达 260 倍相关。因此，我们的研究结果使得能够及早识别处于多发性硬化症风险的患者，并提出针对多发性硬化症的其他治疗选择。    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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