Nat Genet | 王红梅/肖振宇/陆发隆/李蓉通过人类胎盘合体滋养层的单核多组学分析确定了怀孕期间的细胞轨迹

人类胎盘在确保成功怀孕方面起着至关重要的作用。尽管对其细胞组成和功能的了解越来越多，但对合体滋养层(STB)内数十亿个细胞核的异质性研究有限，STB是一种主要负责胎盘功能的多核实体。

2024年1月24日，中国科学院动物研究所王红梅、北京理工大学肖振宇、中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆及北京大学李蓉共同通讯在Nature Genetics 在线发表题为“Single-nucleus multi-omic profiling of human placental syncytiotrophoblasts identifies cellular trajectories during pregnancy”的研究论文，该研究通过人类胎盘合体滋养层的单核多组学分析确定了怀孕期间的细胞轨迹。

该研究对妊娠早期和晚期人类胎盘进行了单核RNA测序和单核ATAC测序分析。研究结果证明了STB核的动态异质性和发育轨迹，以及它们与人类滋养细胞干细胞(hTSC)衍生的STB的对应关系。此外，通过基因调控网络确定了与多种STB核谱系相关的转录因子，并通过实验证实了它们在hTSC和滋养细胞类器官来源的STB中的功能。总之，该研究提供了对人类STB异质性的见解，并代表了解释相关妊娠并发症的宝贵资源。

胎盘是母胎界面不可分割的一部分，为发育中的胎儿提供营养和氧气，并清除废物和二氧化碳。它是一个短暂的器官，在怀孕期间对发育线索和环境刺激作出反应。人胎盘在着床过程中由滋养细胞从胚泡的滋养外胚层分化而来。胎盘绒毛是胎盘的基本功能单元，由外层的滋养层上皮和内部的绒毛内细胞（placental villous core cells）构成。滋养层上皮由位于内层的细胞滋养层细胞（cytotrophoblast cells，CTBs）和外层的合体滋养层（syncytiotrophoblast ，STB）构成。在绒毛远端，CTBs增殖形成滋养层柱，并分化为绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast cells，EVTs）。CTBs可以作为祖细胞分化为EVTs或融合到多核STB的细胞。STB与母体组织和血液直接接触，在妊娠期间执行激素合成、免疫防御和主动运输等多种功能，因此对维持妊娠成功起着至关重要的作用。胎盘发育不足可导致先兆子痫和宫内生长受限等情况。

STB的多核过程对保护胎盘免受病原体侵害至关重要。多核性传播疾病的缺失增加了母胎屏障感染的易感性。随着妊娠的进展，被称为合胞结的老核逐渐被下面的CTB核所取代。在期数上，STB的核数达到~ 580亿个。以往的组织学研究表明，在STB中存在核亚群。然而，STB核是否表现出发育依赖的转录和功能动力学仍未得到充分认识。

机理模式图（图源自Nature Genetics ）

研究人员对人类胎盘中细胞类型特异性转录景观的了解已经根据单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据重新解释了。过去的scRNA-seq研究描述了胎盘的转录景观，如非增殖性EVTs。然而，由于STB的多核性质，scRNA-seq尚未应用于STB，而且分离单个STB核是困难的，这使得关于STB核的异质性、基因表达和调控因子的基本问题在很大程度上没有得到解答。单核RNA序列(snRNA-seq)的使用已经改变了人们在肌肉等组织以及其他难以分离的样本(如大脑)的共享细胞质中识别各种核类型、状态和遗传多样性的能力。最近，snRNA-seq已被用于调查妊娠早期胎盘样本。

该研究通过对101543个胎盘核进行snRNA-seq和单核ATAC测序(snATAC-seq)，构建了妊娠早期和晚期人类STB核身份的综合图谱。该研究揭示了STB核的动态异质性，它们的分化途径及其在妊娠早期和晚期的潜在作用。作者确定了偏向于不同STB核谱系的主转录因子(TFs)，包括MITF、STAT5A、CEBPB和FOSL2。描述了它们在妊娠不同阶段的关键基因调控网络。该研究证实在人滋养细胞干细胞(hTSC)衍生的STB中存在STB核亚型。研究结果表明，在hTSCs和滋养细胞类器官分化的STB体外模型中，主TFs的关键功能部分保留。总之，该研究提供了STB核异质性的全面分析，突出了新的调控机制，并代表了解释相关妊娠并发症的宝贵资源。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01647-w

转自：“iNature”微信公众号

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