NSR | 哈尔滨医科大学徐万海等团队合作开发新的纳米颗粒，诱导线粒体病样损伤靶向治疗膀胱癌

线粒体病引起的三磷酸腺苷(ATP)消耗已被认为是控制肿瘤生长的有力途径。然而，在复杂的生物环境下，ATP的选择性封存或耗竭仍然是一个巨大的挑战。

2024年1月22日，哈尔滨医科大学徐万海、国家纳米科学技术中心王浩、武汉理工大学程冬炳共同通讯在National Science Review（IF=21）在线发表题为“Inducing mitochondriopathy-like damages by transformable nucleopeptide  nanoparticles for targeted therapy of bladder cancer ”的研究论文，该研究利用体内自组装纳米材料的优势，设计了一种细胞内ATP隔离(IAS)系统，专门在肿瘤核表面与暴露的ATP结合位点构建纳米纤维纳米结构，从而通过诱导线粒体病样损伤高效抑制膀胱癌。

简而言之，报道的可转化核肽(NLS-FF-T)在水条件下自组装成核靶向纳米颗粒，内部包裹有ATP结合位点。NLS-FF-T通过与KPNA2相互作用，转化为肿瘤核表面基于纳米纤维的ATP捕集器，阻止了细胞内能量的产生。结果，多个膀胱肿瘤细胞株(T24、EJ和RT-112)显示，NLS-FF-T的半最大抑制浓度(IC50)降低了大约是NLS-T的4倍。经静脉给药后，发现NLS-FF-T在T24异种移植小鼠肿瘤部位呈剂量依赖性积累。更重要的是，根据T24肿瘤的恶化情况，该IAS系统显示出极强的抗肿瘤功效，同时延长了T24原位异种移植小鼠的总生存期。总之，该研究清楚地证明了细胞内ATP隔离诱导线粒体病样损伤的治疗优势，这为恶性肿瘤提供了一种潜在的治疗策略。

约75%的膀胱癌病例被归类为非肌性浸润性膀胱癌(NMIBC)，主要的治疗方法是经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)和化疗。目前，用于膀胱内治疗膀胱癌的一线药物如丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、卡介苗等已显示出良好的效果。然而，大量证据表明，由于药物对侵袭性更强的肿瘤活性较低且副作用严重，术后给药已显示治疗失败。此外，即使在TURBT和立即化疗药物治疗后，NMIBC仍有50-70%的复发率，使膀胱癌成为实体肿瘤中最昂贵的治疗方法之一。因此，开发具有最小全身毒性的抗肿瘤新药可能会大大改善NMIBC患者的治疗效果。

通过改变代谢途径，肿瘤细胞表现出更高的能量产生和生物合成过程，以促进不受控制的生长。因此，据报道，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)在肿瘤细胞中上调和过度集中，在细胞呼吸、信号转导和酶催化等多种细胞内过程中发挥核心作用。几十年来，靶向调节代谢途径一直被认为是一种很有前途的肿瘤治疗方法。然而，很少有临床试验通过肿瘤营养饥饿策略为患者带来足够的益处。

与肿瘤细胞ATP生成增加相反，线粒体病是指一组影响线粒体功能的遗传疾病，线粒体是负责能量产生的细胞器。由于ATP的合成减少和能量生产不足，广泛的症状，包括肌肉无力，神经问题和器官衰竭将自发出现。因此，线粒体病引起的ATP消耗已被广泛认为是通过减少细胞内能量产生来控制肿瘤生长的一种有效方法。然而，在复杂的生物环境下，ATP的选择性封存或耗竭仍然是一个巨大的挑战。

可转化核肽纳米颗粒诱导线粒体病样损伤靶向治疗膀胱癌（图源自National Science Review ）

利用体内自组装纳米材料，该研究设计了一种细胞内ATP隔离(IAS)系统，用于靶向抑制膀胱癌。IAS系统涉及在肿瘤细胞核表面构建具有暴露ATP结合位点的纳米纤维纳米结构，诱导线粒体病样损伤。可转化核肽(NLS-FF-T)自组装成具有封装ATP位点的核靶向纳米颗粒。NLS-FF-T与核柔蛋白亚单位α-2 (KPNA2)相互作用后，转化为纳米纤维基ATP捕集器，阻碍细胞内能量的产生。在该研究中，多个膀胱肿瘤细胞系(T24、EJ和RT-112)对NLS-FF-T的半最大抑制浓度(IC50)比NLS-T降低了大约4倍。静脉注射IAS系统导致T24异种移植小鼠肿瘤部位的剂量依赖性积累。值得注意的是，IAS系统表现出了显著的抗肿瘤功效，这可以通过T24肿瘤的降解和T24原位异种移植小鼠的总生存时间延长来证明。该研究强调了细胞内ATP隔离诱导的线粒体病样损伤的治疗优势，提示了恶性肿瘤的潜在治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwae028

转自：“iNature”微信公众号

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