Mol Cancer：江南大学附属医院发现肿瘤细胞 PKM2 可变剪接调控的新机制

2024 年 1 月 24 日，江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖课题组关于糖代谢关键基因丙酮酸激酶 M2 型（PKM2）可变剪切的新成果 LINC01852 inhibits the tumorigenesis and chemoresistance in colorectal cancer by suppressing SRSF5-mediated alternative splicing of PKM 在线发表于国际权威期刊《Molecular Cancer》上。这项研究揭示了 LINC01852 通过调节 SRSF5 介导的 PKM 选择性剪接，抑制结直肠癌（CRC）生长及化疗耐药，提示 LINC01852/TRIM72/SRSF5/PKM2 信号轴可能是 CRC 的潜在治疗靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01939-7

研究背景

结直肠癌（CRC）发病率和死亡率在我国及全球均列恶性肿瘤前五名，化疗是其基本治疗手段之一，但化疗耐药现象普遍，导致多数患者不能从化疗中获益，却不得不承受其毒副作用。CRC 化疗耐药的分子机制十分复杂，至今尚未完全阐明。最近的研究表明，长链非编码 RNA（lncRNA）在 CRC 化疗耐药调节中发挥关键作用。

研究进展

在该研究中，作者根据高通量测序数据分析发现 LINC01852 在 CRC 化疗耐药细胞中表达显著下调，大样本分析显示 LINC01852 在 CRC 组织中的表达显著低于癌旁组织，且其低表达预示不良预后。功能分析显示 LINC01852 可显著抑制肿瘤细胞有氧糖酵解（「Warburg 效应」）、增殖和化疗耐药。机制研究揭示 LINC01852 可作为分子支架，促进 TRIM72 与 SRSF5 的相互作用，增强 TRIM72 介导的 SRSF5 泛素化降解，从而抑制了有氧糖酵解、肿瘤生长和化疗耐药。此外，作者还揭示了在 CRC 组织中表达下调的转录因子 HOXD8 是促进 LINC01852 转录的关键转录因子。

PKM2 是调节癌细胞有氧糖酵解的关键因子。作为精氨酸/丝氨酸蛋白家族成员，SRSF5 可调节几种前体 mRNA 的可变剪接，但 SRSF5 是否可调控 PKM 的可变剪接尚不清楚。通过一系列实验作者发现 SRSF5 是一个调节 PKM 可变剪接的新因子，可以促进 PKM2 的产生，增强肿瘤细胞糖酵解和化疗耐药。

研究结果

综上所述， LINC01852 在 CRC 发挥抑癌基因作用，抑制 CRC 细胞增殖和化疗耐药。LINC01852 促进 TRIM72 介导的 SRSF5 泛素化和降解，进而抑制 SRSF5 介导的 PKM 可变剪接，减少 PKM2 的产生，最终抑制有氧糖酵解和逆转肿瘤化疗耐药。

转自：“丁香学术”微信公众号

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