细胞衰老（cellular senescence）和慢性炎症（chronic inflammation）在机体衰老中发挥重要作用1，两者都与免疫系统密切有关。在健康机体中，衰老的细胞会被免疫细胞发现并清除2,3，因而特异激活免疫系统可以改善老年相关疾病4。然而，如果免疫细胞发生衰老则会加速机体衰老5。免疫细胞的衰老是近年来的一个重要发现，有望应用于肿瘤和老年性疾病的治疗。解析免疫细胞衰老的具体机制可为促进健康衰老提供理论基础。具体而言，哪些免疫细胞会发生衰老？免疫细胞为何衰老？如何逆转免疫细胞的衰老？这些问题都值得深入研究。
2024年1月22日，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福团队在Immunity上发表题为 Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging 的研究论文，发现白介素4（IL-4）-STAT6信号通路调控巨噬细胞衰老的重要作用，并阐明活化的STAT6调控DNA修复相关基因转录的分子机制，揭开了免疫细胞衰老的冰山一角。
为探究免疫系统在衰老过程中的动态过程，作者通过分析GTEx数据库以及小鼠组织样本，发现II型免疫的核心分子IL4R, IL13RA1和STAT6等在老年个体中的表达明显下降。那么这些II型免疫核心分子的表达下降是否反过来促进衰老的发生发展？作者发现，和对照小鼠相比，敲除这些基因（Il4-/-;Il13-/-, Stat6-/-或Il4ra-/-）确实会加速小鼠的衰老：敲除小鼠的运动能力下降、寿命显著缩短。这种衰老加速的具体机制又是什么？
前人研究表明细胞的衰老能够引起机体的衰老6，于是作者首先从鉴定衰老细胞入手寻找机制。通过比较多个组织中衰老标记物（p16和p21）的表达，作者发现：和对照小鼠相比，STAT6缺失小鼠中附睾脂肪组织的p16和p21表达急剧增加。运用流式细胞术进一步发现，这些衰老标记物表达的增加主要来自巨噬细胞。随后作者分离了STAT6缺失小鼠多种组织内的巨噬细胞，发现其p16和p21表达均明显上升。此外，其BMDM（小鼠骨髓来源巨噬细胞）的吞噬能力明显下降。这说明STAT6缺失会导致巨噬细胞衰老。
作者进一步发现Stat6巨噬细胞特异性敲除小鼠（Stat6fl/fl;Lyz2Cre）的运动能力下降、记忆力下降等，而且其附睾脂肪和肝脏中的p16、 p21和衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的表达均显著上升。因此，STAT6缺失引起的衰老巨噬细胞是加速小鼠衰老的主要元凶。作者还通过骨髓移植、Clodronate巨噬细胞清除正反两方面模型再次证实了上述结论。此外，rapamycin可以通过抑制巨噬细胞的SASP而改善Stat6fl/fl;Lyz2Cre小鼠衰老相关表型。
STAT6缺失为什么会引起巨噬细胞的衰老？通过高通量测序，作者发现DNA修复相关基因在STAT6缺失的巨噬细胞中表达明显下降。因而其DNA修复能力变弱，细胞质内积累更多的游离核基因组DNA片段。前人研究发现，游离DNA能够激活cGAS-STING通路，诱导SASP的产生以及衰老。所以，作者用STING抑制剂H151处理STAT6缺失的BMDM来抑制依托泊苷（Etoposide）诱导的衰老。作者进一步通过点突变、ChIP-seq数据分析、CUT&Tag-qPCR以及双荧光素酶报告基因等实验，证明在IL-4刺激条件下，STAT6可以作为转录因子直接结合到BRCA1和UBE2T的启动子区域，促进DNA修复相关基因的转录。至此，作者揭示了IL-4-STAT6通路调控衰老的新机制。
从治疗的角度，作者进一步探究激活该通路能否延缓衰老。他们发现用IL-4处理巨噬细胞，能够促进DNA修复并减缓依托泊苷诱导的细胞衰老。随后作者利用肝脏表达AAV-Il4回补老年小鼠体内的IL-4水平，可以显著改善老年小鼠的衰老表型。
综上，作者发现了IL-4-STAT6通路调控巨噬细胞DNA修复的全新功能。IL-4能够激活STAT6，使后者促进DNA修复相关基因的表达。而在STAT6缺失的巨噬细胞中，DNA修复受损引起游离DNA累积，便会激活cGAS-STING通路诱发巨噬细胞的衰老。巨噬细胞衰老后丧失免疫监控能力，造成组织慢性炎症，从而加速个体衰老（图一）。同时，该研究还概念验证了IL-4促进健康衰老的治疗潜力。
图一：IL-4-STAT6信号通路通过促进DNA修复延缓衰老
北京大学未来技术学院2020级硕博连读生周炤为本文第一作者。北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福教授为本文通讯作者。北京大学姚静斐博士和吴冬梅博士对本研究作出重要贡献。
参考文献
1.López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243-278, doi:10.1016/j.cell.2022.11.001 (2023).
2.Krizhanovsky, V. et al. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell 134, 657-667, doi:10.1016/j.cell.2008.06.049 (2008).
3.Sturmlechner, I. et al. p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance. Science 374, doi:ARTN eabb3420 10.1126/science.abb3420 (2021).
4.Amor, C. et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature 583, 127-132, doi:10.1038/s41586-020-2403-9 (2020).
5.Yousefzadeh, M. J. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature 594, 100-105, doi:10.1038/s41586-021-03547-7 (2021).
6.Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184-189, doi:10.1038/nature16932 (2016).
邱义福
北京大学未来技术学院教授
北大-清华生命科学联合中心PI
邮箱：
yifu.qiu@pku.edu.cn
研究领域：
北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福实验室长期从事免疫与代谢的细胞分子机制研究，围绕肥胖及相关代谢疾病，从三个方面开展研究：1、衰老的免疫调控; 2、能量代谢的免疫调节；3、三色（棕、米、白）脂肪的发育、功能和重塑。作为通讯作者在Immunity, Nature Immunology, Cell Metabolism等杂志发表相关成果。
邱义福教授通过北大未来技术学院及北大-清华生命科学联合中心招收研究生及博士后，欢迎申请。有意者请将个人简历等材料发送至：yifu.qiu@pku.edu.cn。
转自：“生命科学联合中心”微信公众号
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