表观遗传 | 复旦大学生物医学研究院徐彦辉团队发表综述总结近年来关于+1核小体与转录起始复合物PIC的结构和功能研究

2024年1月12日，复旦大学生物医学研究院徐彦辉研究员受邀在Trends in Biochemical Sciences杂志发表了题为“Interplay between the transcription preinitiation complex and the +1 nucleosome”的综述论文。该综述总结了近年来关于+1核小体与转录起始复合物PIC的结构和功能研究，讨论了+1位核小体在转录起始调控中发挥的重要作用。

在原核细胞中，基因通常处于活跃状态，通过抑制子与目的基因的结合和释放调控基因表达。相反地，在真核细胞中，基因组被核小体所占据，基因默认处于沉默状态。因此，真核细胞需要经历一系列复杂的转录起始过程，才能起始基因表达。真核转录的起始调控受到核心启动子及其周围染色质结构包括DNA序列、转录因子（TFs）、表观遗传等多种因素的影响。其中转录因子结合在增强子和启动子附近促进转录起始复合物的招募和组装，表观遗传通过改变基因组的稳定性，招募转录复合物，调控基因转录。表观遗传对转录的调控主要集中在启动子下游的第一个核小体上（称为+1核小体）。与其他核小体不同，+1核小体包含组蛋白变体并含有丰富的表观遗传修饰。这些特征的形成受修饰酶和染色质重塑复合物动态调节，影响所在基因的表达水平，是表观遗传调控的核心。

长期以来，人们认为在起始阶段+1核小体与转录起始复合物之间是相互分离的，转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体。作为是延伸过程中的“障碍物”，+1核小体抑制了转录的延伸。然而，近期的研究发现+1核小体与转录复合物之间存在着直接关联性，并在转录起始中发挥着重要的调控作用。

+1核小体在转录起始调控中的作用

+1核小体在基因组上的定位在转录调控中发挥着不同的作用。当核小体定位在转录起始位点附近，此时核小体占据核心启动子的一部分区域，阻止了转录起始复合物的组装，基因表达被抑制。对于这类基因的激活，则需要染色质重塑复合物将该核小体剔除或对其重新定位。当+1核小体定位在转录起始位点下游约40bp附近，此时核心启动子暴露，+1核小体与转录起始复合物结合，促进复合物的组装，激活转录。

+1核小体通过非序列特异性的静电相互作用结合转录起始复合物，这种结合模式具有较高的包容度高，可以允许一定程度的构象变化及核小体的位置变化，更好地适应不同核心启动子下游的+1核小体的各种位置。+1核小体在转录起始复合物的定位和组装上发挥着重要作用，并且可能还有助于对于TATA-less启动子上转录起始位点（TSS）的选择。

TSS位于+1核小体的上游约14纳米处（长度为40个碱基对），转录起始复合物在基因组上跨越约40纳米，覆盖了核心启动子和+1核小体。+1核小体还可能参与包括初始RNA合成、启动子逃逸、暂停、暂停释放、加帽、延伸，以及转录调控复合物的动态结合和解离等一系列早期转录事件。因此，未来围绕转录起始的研究，我们需要基于更加接近生理状态的染色质环境，将结构研究与功能研究整合起来，更加全面地理解复杂染色质环境对转录起始过程的调控。

2024年1月9日，徐彦辉研究员还在Trends in Biochemical Sciences杂志发表关于“结构生物学进展，挑战和机遇”的TrendsTalk。TrendsTalk是Trends in Biochemical Sciences杂志为Cell杂志创刊50周年纪念活动发表的特别栏目。

徐彦辉研究员在TrendsTalk中总结了结构生物学的进展，围绕当前结构生物学领域的困境，提出综合利用体外重构复合物，获得细胞内源复合物，相关功能分析的解决方案，并指出对颠覆性技术的期待。

值得一提的是，国际蛋白质结构数据库（Protein Data Bank，PDB）近日还将徐彦辉课题组之前发表的关于PIC的结构选作2024年1月的月度分子（Molecule of the Month）。

来源：复旦大学生物医学研究院

原文链接：

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(23)00296-7；

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(23)00301-8

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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