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题目：Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer
期刊：Nature Metabolism
IF：20.8
发表时间：2023年11月9日
通讯作者单位：Francis Crick研究所
DOI：https://doi.org/10.1038/s42255-023-00915-7
主要内容：
识别癌细胞的营养依赖性对于开发新疗法至关重要。侵袭性癌细胞对维生素 B5 的摄取量很高，这一发现揭示了维生素可用性与肿瘤生长之间的联系。
肿瘤中 MYC 蛋白水平的升高与癌症患者的不良临床结果有关，包括癌症扩散（转移）率增加和生存时间缩短。由于MYC是一种控制多种基因表达的转录因子，因此其丰度的增加可导致细胞代谢的重新布线以支持肿瘤生长。然而，所涉及的代谢途径的复杂性，以及肿瘤与其微环境之间错综复杂的相互作用，使得识别可以作为治疗靶向的节点具有挑战性。Kreuzaler等人表明MYC水平高的细胞会增加对维生素B5（也称为泛酸）的摄取，维生素B5是一种支持关键代谢过程的营养素。这一发现可能提供了一种通过新陈代谢靶向癌细胞的方法。
作者使用先进的成像方法来分析携带乳腺癌肿瘤的小鼠。肿瘤通常由具有不同基因表达谱或特征的癌细胞混合物组成。这使它们能够灵活地适应不断变化的微环境，这些微环境通常营养供应不足且氧气含量低。然而，目前尚不清楚高水平的MYC如何使癌细胞改变其新陈代谢，从而使其比蛋白质含量较低的邻近癌细胞具有生长优势。
为了理解这种现象，Kreuzaler及其同事使用一种方法对癌细胞进行了工程改造这使他们能够产生高水平或低水平的MYC。他们使用荧光蛋白作为示踪剂，因此MYC表达低的细胞在显微镜下呈红色，而MYC表达高的细胞呈绿色。通过将这些细胞的混合物移植到小鼠体内，作者产生了由具有不同MYC表达水平的细胞组成的肿瘤。然后，研究人员使用成像和质谱技术创建了肿瘤各个部位存在的化合物图谱。他们将该图谱与高MYC和低MYC细胞的模式进行了比较，以确定这些细胞之间的差异。
结果表明，维生素 B5 水平的增加是 MYC 高表达细胞最显着的特征之一（图 1）。作者还发现，MYC导致编码蛋白质SLC5A6的基因表达上调，SLC5A6将维生素B5转运到细胞中。为了研究维生素B5和MYC之间的这种相关性是否也存在于人体细胞中，作者分析了乳腺癌活检，发现维生素B5的水平也根据这些样本中MYC的表达而变化。Kreuzaler 等人还检查了接受过具有一系列MYC水平的人乳腺癌细胞移植的小鼠。作者再次发现，维生素B5的水平与MYC表达相关。
这些实验表明，维生素B5和MYC之间存在关系。Kreuzaler及其同事接下来研究了直接改变癌细胞中维生素B5的水平是否会影响肿瘤生长，以确定该节点是否可能是可靶向的营养依赖性。与接受正常饮食的小鼠相比，与接受正常饮食的小鼠相比，喂食不含维生素B5的饮食的肿瘤表达高水平MYC的小鼠显示出肿瘤生长的减少。相反，通过过表达多种维生素转运蛋白SLC5A6来增加维生素B5向细胞的转运，可增强肿瘤生长。这些发现提供了证据，证明操纵MYC水平高的细胞中维生素B5的水平会影响肿瘤的生长，并表明这可以通过饮食干预或改变维生素向细胞的运输来实现。
为了了解维生素B5如何支持细胞生长，作者专注于代谢途径的活性。维生素 B5 在新陈代谢中起着核心作用，因为它是制造辅酶 A （CoA） 所必需的，辅酶 A 是一种对许多代谢反应至关重要的分子。辅酶A作为一种辅助因子，激活关键的中间代谢物（代谢产物），使它们能够用于能量产生或作为合成脂质等大分子的组成部分。没有辅酶A，细胞就无法有效地利用营养物质。Kreuzaler 等人发现，MYC 和维生素 B5 水平高的细胞也具有高水平的辅酶 A。
为了了解具有高MYC表达的癌细胞中维生素B5的可用性如何改变代谢，作者追踪了（使用同位素监测方法）来自两种关键代谢底物分子（葡萄糖和谷氨酰胺）的标记版本的碳如何被肿瘤使用。与低MYC细胞相比，高MYC细胞在克雷布斯循环（中枢代谢途径）的中间体分子中显示出葡萄糖和谷氨酰胺衍生碳的水平增加。相反，与低MYC细胞相比，高MYC细胞中乳酸分子中掺入的标记碳水平较低。
这些发现表明，相对于低MYC细胞，高MYC细胞将更多的葡萄糖输送到克雷布斯循环中，从而增加其活性以促进能量产生并满足生物合成需求。在这些高MYC细胞中，由葡萄糖产生的乳酸水平较低是值得注意的，因为乳酸分泌通常是体外培养的癌细胞的共同特征6.然而，Kreuzaler及其同事的这一发现增加了越来越多的观察结果，表明当直接在肿瘤中跟踪代谢时，乳酸的产生并不总是癌症生长的特征。
尽管作者的实验揭示了与维生素B5摄取变化相关的新陈代谢的明显差异，但关于维生素B5在多大程度上驱动其他代谢途径仍然存在许多问题。据估计，辅酶 A 参与至少 100 种代谢反应。
Kreuzaler及其同事的工作带来的主要挑战是如何转化这些发现，以便这种营养依赖可以针对癌症患者。用于治疗癌症的精准营养方法已经取得了长足的进步。然而，目前尚不清楚减少膳食维生素B5是否对人类有益，因为它也可能对抑制肿瘤生长所需的免疫细胞功能产生不利影响。
这项工作还提出了关于维生素补充剂和癌症治疗之间潜在相互作用的问题。尽管作者没有直接研究维生素B5如何影响接受化疗的肿瘤细胞的存活，但值得注意的是，一些研究报告说，接受化疗的人中高达44%的人服用多种维生素9（通常含有维生素B5）。Kreuzaler及其同事的工作提供了一个关键的例子，说明如何使用先进的质谱成像在空间上解析肿瘤中的代谢物特征，从而揭示癌症中以前未知的营养依赖性。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00915-7
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