上中医等揭示丹酚酸B靶向Ecm1和抑制肝细胞铁死亡减轻肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学附属曙光医院教育部肝肾疾病重点实验室肝病研究所、上海市中医临床医学重点实验室、中国科学院分子细胞科学卓越中心上海生物化学与细胞生物学研究所细胞生物学国家重点实验室、上海中医药大学跨学科综合医学研究所等研究团队合作近期发表于Redox Biology (IF11.4）的一篇文章，揭示丹酚酸B通过靶向Ecm1和抑制肝细胞脱铁性贫血减轻肝纤维化。

【题目及作者信息】

Salvianolic acid B attenuates liver fibrosis by targeting Ecm1 and inhibiting hepatocyte ferroptosis

【摘要】（阅读原文为主）

肝细胞铁死亡促进肝纤维化的发病机制和进展。丹酚酸B（Sal B）具有抗纤维化作用。然而，其药理机制和靶点尚未完全阐明。在本研究中，CCl4在野生型小鼠和肝细胞特异性细胞外基质蛋白1（Ecm1）缺陷小鼠中诱导肝纤维化，这些小鼠分别用Sal B、ferrostatin-1、索拉非尼或cilebritide治疗。体外评估Erastin-或CCl4诱导的具有或不具有Ecm1基因敲除的肝细胞铁死亡模型。随后，测定了Ecm1和xCT之间的相互作用以及Sal B和Ecm1的结合动力学。我们发现Sal B显著减轻了CCl4诱导的小鼠的肝纤维化。肝细胞中的Ecm1缺失消除了Sal B的抗纤维化作用。从机制上讲，Sal B通过上调Ecm1来保护肝细胞免于铁死亡。进一步的研究表明，Ecm1是Sal B治疗肝纤维化的直接靶点。有趣的是，Ecm1与xCT相互作用，调节肝细胞铁死亡。Sal B处理显著减轻了体外肝细胞铁死亡，在LO2细胞中敲低Ecm1后，Sal B治疗被消除。因此，Sal B通过靶向上调Ecm1和抑制肝细胞铁死亡来减轻小鼠的肝纤维化。Ecm1和xCT之间的相互作用调节肝细胞铁死亡。

图文摘要

【前言】

肝纤维化是各种慢性肝病发展过程中普遍存在的病理过程，最终导致肝硬化、肝细胞癌甚至肝功能衰竭，对人类生命健康构成严重威胁。肝移植仍然是治疗终末期肝病的唯一有效方法，但它面临着许多挑战，如高风险、高昂的成本和缺乏供体。减轻肝纤维化被认为是预防慢性肝病恶性进展的一种有前景的策略。然而，尽管近年来出现了小分子靶向药物，但其治疗肝纤维化的疗效仍不确定。目前，没有美国食品药品监督管理局批准的用于治疗肝纤维化的生物或化学药物。迫切而关键的临床需求需要研究新的治疗靶点和候选药物，这些靶点和药物可以显著促进肝纤维化的预防和治疗。

丹酚酸B（Sal B）是一种天然强效抗氧化剂，具有保肝作用，可逆转肝纤维化。研究表明，Sal B通过抑制死亡受体途径和稳定线粒体膜对肝细胞发挥保护作用；然而，它在调节肝细胞铁死亡中的作用尚不清楚。在本研究中，结果显示Sal B通过靶向Ecm1有效调节溶质载体家族7成员11（SLC7A11，xCT）信号通路，从而抑制小鼠肝细胞铁死亡和减轻肝纤维化。此外，我们的研究表明，Ecm1与xCT相互作用以调节肝细胞铁死亡。这些发现为Sal B介导的肝纤维化抑制的新机制和靶点提供了有价值的见解。

【结果部分】

1.Sal B减弱CCl4诱导的肝纤维化并增加肝脏Ecm1的表达。

2.肝细胞中Ecm1缺失减弱Sal B对肝纤维化的治疗作用。

3.Sal B/Ecm1的分子对接和亲和动力学测定。

4.Ecm1与xCT相互作用对肝细胞铁死亡的影响。

5.肝细胞中Ecm1的缺失减少了Sal B介导的xCT转运蛋白的上调和对铁依赖性脂质过氧化损伤的抑制。

6.Sal B和ECM1治疗均可抑制肝细胞铁死亡。

7.Ecm1缺失消除了SalB对肝细胞铁死亡的抑制作用。

【结论与讨论】

总之，我们进行了体外和体内实验，基于肝细胞产生的Ecm1的生理功能，探索Sal B保护肝纤维化的分子机制。我们的研究结果表明，Ecm1是Sal B预防肝纤维化的直接药理学靶点。Ecm1和xCT之间的相互作用调节肝细胞铁死亡，并且是迄今为止尚未描述的Sal B对肝纤维化的抑制作用的机制。这些结果进一步扩展了我们对肝纤维化发病机制的理解，并部分表明肝细胞中Ecm1水平的降低会引发肝细胞铁死亡和肝纤维化的发展。恢复肝脏ECM1表达代表了Sal B治疗肝纤维化的一种以前未知的机制。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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