Nature：人工智能识别出一类新的抗生素

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题目：Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年12月20日

通讯作者单位：哈佛大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8

主要内容：

在实验数据上训练了人工智能图神经网络，并用于识别超过 1200 万种化合物中选择性抗生素活性的化学亚结构。这导致发现了一类对革兰氏阳性细菌（包括金黄色葡萄球菌）具有体外和体内活性的抗生素。

越来越多的致病细菌对抗生素产生耐药性。预计到2050年，全球每年因抗生素耐药微生物感染而死亡的人数将达到1000万（见 go.nature.com/41uemys）。解决这种微生物耐药性危机的一种方法是发现新型抗生素。尽管在过去十年中已经确定了一些有前途的候选药物，但由于传统管道无法再有效地生产抗生素，因此迫切需要其他抗生素发现方法。

人工智能 （AI） 方法可以提高发现候选抗生素的效率。例如，一种称为图神经网络的模型可以识别化学结构中原子和键的排列，使化合物更有可能具有抗菌活性。在计算科学中，图形表示由顶点和边缘组成的数据，而图形神经网络是深度学习模型（具有许多数据处理步骤的算法），可以从表示为图形的化学结构中推断出信息，例如抗菌活性。作者的目标是开发可以预测抗生素新结构类别的图神经网络。

作者的方法整合了实验和计算数据。作者通过实验评估了 39,312 种结构多样的小分子化合物（分子量为 40-4,200 道尔顿）在实验室培养中阻止金黄色葡萄球菌生长的能力，以及它们杀死三种人类细胞类型（肝癌细胞、原代骨骼肌细胞和肺成纤维细胞）的倾向。然后，作者在每个数据集上训练图神经网络，并使用所得模型预测 12,076,365 种化合物的抗生素活性及其对人体细胞的毒性（图 1a）。作者根据高预测抗生素活性、低预测细胞毒性、高结构新颖性和良好的药物化学特性过滤了这些化合物。过滤后，剩下3,646种化合物。    

人工智能模型，包括图神经网络，通常被认为是“黑匣子”，因为它们的预测不容易解释或解释。为了了解与抗生素活性高预测分数相关的化学子结构，作者通过使用搜索方法“打开”黑匣子，以计算识别模型的“基本原理”。作者的搜索方法反复删除原子和键，并对生成的子结构进行评分，以确定它们是否占预测分数的很大一部分。类似的搜索方法也被用于其他深度学习模型，例如AlphaGo4.值得注意的是，已确定的基本原理代表了与抗生素活性相关的保守结构特征，并且它们预测了抗生素的结构类别。作者计算了 380 种过滤化合物的基本原理，在对该子集进行实验测试以证明作者的方法大大提高了真正的发现率后，作者专注于一个有希望的基本原理——化合物 1 和 2 共有的基本原理（图 1b）。对这些化合物的详细研究表明，它们对多重耐药细菌有效，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，一种引起脓肿和败血症等疾病的细菌）。这些化合物通过破坏细菌膜的pH梯度来防止抗菌素耐药性。值得注意的是，它们具有良好的药用特性。最后，作者发现化合物1在体内两种小鼠模型中有效降低了MRSA水平。    

作者的方法通过提供一种高效而强大的方法来挖掘化学空间——具有确定特性的所有可能的化合物的集合，从而实现了人工智能引导的抗生素结构类别的发现。基本原理搜索、细胞毒性模型和化学过滤步骤可能有助于其他发现工作，例如抗病毒、抗癌和抗衰老药物的发现工作。对于计算科学，作者的工作表明，用于药物发现的深度学习模型可以被解释，从而为通常无法破译的算法所学到的东西提供化学见解。

作者的方法受到所预测的生物活性的特异性和使用化学结构作为输入的限制。预测对几种病原体和各种生物学环境（例如在存在血清蛋白的情况下）的抗菌活性对于评估化合物的临床潜力仍然很重要。作者的模型也与机制无关，不使用其他可用信息，例如分子结合靶标的数据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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