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题目：Minute-scale oscillatory sequences in medial entorhinal cortex
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年12月20日
通讯作者单位：挪威科技大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06864-1
主要内容：
在导航中起作用的神经元在小鼠中依次放电，形成每隔一分钟左右重复一次的模式，但这些模式既不是空间组织的，也与任何可见的行为无关。
大脑振荡是由神经元群的有节奏和协调的活动引起的。到目前为止，大多数已识别的类型（例如，alpha、θ 和 gamma 振荡）都发生在小于 1 秒的时间尺度上;也就是说，频率为每秒 1 到大约 100 个周期。《自然》杂志，Gonzalo Cogno等人为小鼠内嗅皮层 （MEC） 中的连续和周期性事件（参与导航的大脑区域）提供证据，将这些时间尺度扩展到分钟范围。
大脑记录和分析技术的进步使科学家能够同时研究许多神经元的活动。当应用于具有小型神经系统的生物体时，这些方法揭示了神经元群体中与感觉输入相关的有序活动模式或动物的行为，并且无法从单神经元记录中检测到。相对有序的动力学也被证明存在于较大的大脑中;例如，在准备运动期间在哺乳动物运动皮层中。
这些见解提供了一个总体框架来理解单个神经元有时令人费解的特性，例如导航中涉及的神经回路中的神经元。此外，他们强调大脑是一个“动态系统”——一个具有其组件之间随时间相互作用产生的特性的系统——并且在很宽的时间尺度上发生了有趣的事情。神经元的周期性同步和顺序激活就是这些动力学的例子。
在他们的实验中，Gonzalo Cogno等人。从清醒的小鼠的大脑中进行测量，这些小鼠在黑暗中奔跑或站在旋转的轮子上，这样它们就不会受到视觉环境的影响。作者使用双光子钙成像（一种测量电活性神经元中细胞质钙增加的光学技术）来同时观察数百个MEC神经元的活动。在处理结果数据后，Gonzalo Cogno 等人。能够检查每个神经元中的钙信号。他们发现，信号的振荡周期（一个完整周期的持续时间）从几十秒到几分钟不等，产生了一系列被作者称为“超慢”的频率。
在确定大多数同时记录的神经元倾向于经历类似的超慢振荡之后，Gonzalo Cogno及其同事观察到神经元并非都同时振荡。相反，它们被依次激活，形成一串连续活跃的神经元，这些神经元的集体放电填满了整个超慢振荡周期（图1a）。这些序列中的每一个都在单个录制会话中重复多次，通常以相似的速度进行，并且序列之间几乎没有中断。使用其他分析方法或通过使用记录电极直接测量神经元的电活动获得了可比较的结果。简而言之，在黑暗中清醒小鼠的MEC中（可能）兴奋性神经元群表现出缓慢的活动序列，每40-200秒重复一次，并且在30或60分钟的记录过程中通常重复数十次。
MEC中几乎所有的神经元都表现出这种振荡活动。虽然当鼠标开始移动时，序列可以开始，但重复序列与鼠标的运动、它在轮子上的位置或移动的速度之间没有直接联系，这表明这些缓慢和重复的序列与动物的任何明显行为不对应。序列中给定神经元的相位（或相对于周期的响应时间）在整个记录会话中趋于保持不变。换句话说，如果一个神经元在一个序列开始时是活跃的，那么它在前一个或下一个序列开始时也是活跃的。
这些发现并非适用于所有地方。作者还记录了大脑另外两个区域（副下层和视觉皮层）的细胞活动，并发现尽管这些区域的单个神经元有时表现出超慢的振荡，但在那里只能识别出有组织的MEC型序列的痕迹。总之，这些观察结果表明，MEC的动力学在某种程度上是这个神经元网络所独有的。
神经元的连续募集暗示着行波，其中神经元激活波在视网膜或皮质区域等基质上物理传播。这些行波可以采取多种形式（如线性或螺旋），有时可以用相对简单的网络连接规则来解释（例如，局部前馈激励性连接，它将活动从一个邻居推到另一个邻居）或物理原理（例如，耦合振荡器在特定条件下的特性)。在Gonzalo Cogno及其同事的研究中，有趣的是，观察到的序列显然不是行波的表达。
作者最初使用纯粹的功能标准（即成对相关性的排序）而不是通过检查神经元在皮层中的物理位置来确定MEC神经元的协调顺序活动。因此，他们测试了神经元在MEC中的位置是否与其激活阶段相关，正如行波中预期的那样：它不是（图1b）。因此，这些序列似乎以一种无法用简单的邻居到邻居传播来解释的方式分布在空间中。如果缓慢的序列确实是由于细胞间传播造成的，那么人们可以推测，一些未知的、非地形的连接图（所有神经元之间连接网络的数学描述）将顺序招募的神经元联系起来。数据中表示所有相位的事实也表明，如果存在这样的连接图，它应该在所有距离尺度上运行。
这些结果提出了许多令人兴奋的问题。支撑慢速分布式序列的机制是什么？是否可以识别建议的连通性图？或者这些序列是否可以从产生常规行波的大脑其他区域继承，然后以非地形方式投射到MEC？这样的解释也意味着序列随着时间的推移是稳定的。那么，它们在很长一段时间内（例如几天或几周）的稳定性如何？
这些序列涉及哪些类型的神经元？鉴于采样神经元之间的高参与率，许多生理或功能神经元类型可能参与超慢振荡活动。如果是这样，招募不同类型神经元的方式是否有任何逻辑？需要电生理数据来识别自由行为动物的参与神经元。
研究人员从几十年的研究中知道，导航电路可以产生快速的大脑振荡，如θ和γ。快速振荡是否嵌套在超慢振荡中？这里报告的现象是只在老鼠在黑暗中奔跑或站立时观察到的，还是也发生在执行定向、计划或检索任务的动物身上，或者发生在正在睡觉的动物身上？
最后，在数值模拟的基础上，作者推测，这些慢序列可以作为其他大脑区域中接收MEC输入的神经元序列的模板。如果这是正确的，那么这些序列首先代表什么，它们需要多大的可重构性才能有用？Gonzalo Cogno等人的发现为未来在哺乳动物大脑迷人区域的研究开辟了广阔的途径。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06864-1
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