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题目：Phages overcome bacterial immunity via diverse anti-defence proteins
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年11月22日
通讯作者单位：魏茨曼科学研究所
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06869-w
主要内容：
细菌对称为噬菌体的病毒捕食者使用多种防御措施。一种在病毒基因组中鉴定抗菌反防御的方法揭示了防御抑制的惊人模式。
一套广泛的防御系统可以保护细菌免受称为噬菌体（也称为噬菌体）的病毒的感染。反过来，噬菌体已经进化出专门的反防御系统，以确保病毒的成功复制Yirmiya 等人和 Antine 等人揭示了细菌和噬菌体之间的斗争。
Yirmiya及其同事鉴定并表征了针对三种不同类型的细菌防御的进化保守的反防御基因家族。Antine及其同事展示了一种类型的防御系统是如何通过有效地“包裹”来抑制的。这些研究强调了识别反防御的有效方法，并为抑制机制提供了关键的见解。它们共同扩展和加深了我们对噬菌体反防御的基因组组织和进化多样性的理解。
Yirmiya等人收集了基因相似的噬菌体，并测试了它们与表达一系列先前确定的防御系统的细菌宿主相关的生长能力。病毒复制的定量评估使作者能够将每种噬菌体分类为对靶防御系统敏感或耐药。因此，他们确定了对五种细菌防御系统（称为Thoeris，Hachiman，Gabija，Septu和Lamassu）具有潜在反防御活性的抗性噬菌体。使用比较基因组学的分析使作者能够确定针对三种防御（Thoeris，Hachiman和Gabija）的候选反防御基因，这些基因存在于抗性噬菌体的基因组中，但不存在于敏感噬菌体的基因组中。
为了验证这些基因是否确实可以对抗细菌防御，Yirmiya等人。产生转基因噬菌体，其中反防御基因要么从抗性噬菌体的基因组中删除，要么插入敏感噬菌体的基因组中。测试这些修饰的噬菌体对表达目标防御系统的细菌的抵抗力证实了反防御活性。随后对DNA序列的分析绘制了噬菌体基因组中反防御基因的分布，包括那些整合在宿主细菌基因组中的基因（这种病毒基因组称为噬菌体基因组）。
正如防御系统聚集在细菌基因组上的相邻DNA序列（称为岛屿）中一样，反防御系统也聚集在噬菌体基因组中——这一观察在以前的研究中也有所发现。这表明，未来的“关联内疚”方法将有可能识别出更多感兴趣的基因，以供进一步研究。有趣的是，编码反防御基因的噬菌体通常与编码相应防御系统的宿主有关，这意味着自然选择促进了能够扰乱宿主防御的噬菌体的整合。
Thoeris 蛋白 ThsB 可检测噬菌体感染并产生一种核苷酸衍生的信号分子，称为 1′′–3′ gcADPR。这反过来又激活了ThsA蛋白并诱导NAD细胞分子的耗竭，从而阻止了噬菌体复制+。先前发现的 Thoeris 反防御蛋白8Tad1 通过结合 1′′–3′ gcADPR 充当分子海绵，从而阻止 ThsA 活化。Yirmiya及其同事确定了一种新的针对Thoeris的候选防御措施，名为Tad2，并通过遗传，生化和结构分析证明Tad2还隔离了1′′–3′gcADPR - 形成四个Tad2蛋白亚基的组装体，这些亚基与1′′–3′gcADPR结合，构象类似于Tad1使用的构象。尽管有这些机制上的相似之处，但Tad2在进化上与Tad1无关，在遗传和结构上与Tad1高度不同。
与先前的研究一起证明“分子海绵”作为对抗其他细菌防御的防御策略，这一发现表明，在细菌与其病毒之间长期的进化斗争中，免疫信号分子的分子海绵可能已经进化了无数次。
Yirmiya 等人。还鉴定并解决了靶向八幡防御的蛋白质 Had1 的结构。使用Had1来阻止八幡，将来可能会更深入地了解目前未知的八幡防御作用机制。
Yirmiya及其同事发现了另一种名为Gad1的反防御蛋白，它靶向Gabija防御。Antine 等人。概述了未结合和 Gad1 结合的 Gabija 复合物的生化和结构表征。Gabija 编码两种蛋白质：GajA 和 GajB。GajA 形成一种称为核酸酶的 DNA 裂解酶，它与 GajB 的二聚体结合，GajB 是一种称为解旋酶的 DNA 解旋酶。在细胞中，在识别特定序列的基础上，需要这两种成分来切割噬菌体DNA。
Gad1是不寻常的，因为它大约是迄今为止发现的大多数反防御蛋白的两倍。使用冷冻电子显微镜对 Gad1 结合的 GajAB 复合物进行结构分析，显示 Gad1 具有显着的组织水平：八个高度延伸且灵活的蛋白质分子形成一个组件，环绕整个 GajAB 复合物，将其紧紧包裹起来（图 1）。实际上，GajAB被隔离，当进行生化测试时，Gad1阻止了DNA结合和切割，这可能是由于GajA表面的DNA结合位点被屏蔽。
之前已经确定了针对许多其他细菌防御系统的反防御系统，包括那些被称为限制修饰、CRISPR-Cas、CBASS和ToxIN的防御系统。它们的作用方式包括直接结合防御反应所需的组分（效应子）、模拟核酸底物以及信号分子的隔离和降解。使用关联有罪分析来确定聚集在“防御岛屿”中的可能防御系统，导致了一系列努力，以识别和描述以前未知的防御系统和活动。同样，目前的研究使用比较基因组学来发现反防御基因，通过利用“反防御岛屿”的系统组织。这无疑将导致新确定的反防御措施的同样大规模的扩大。
细菌和噬菌体之间相互作用的进化产物支撑着现代生物技术，并辅助了克隆和基因组编辑等技术。扩大我们对这些系统的了解只会增加可用研究工具的数量，这些工具在解决抗微生物药物耐药性等侵袭性问题方面可能变得很重要。噬菌体是治疗某些细菌感染的抗生素的可靠替代品。但是，噬菌体疗法的成功取决于对宿主与病毒相互作用的理解，并且，正如这些研究所证明的那样，个人医学可以通过改造噬菌体来克服宿主防御来靶向特定的顽固和有害细菌。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06869-w
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