Cell子刊：郑啸/郝海平/张学丽/袁勇贵团队揭示Gpr35通过肠-脑轴调节抑郁样行为

重度抑郁障碍（MDD）是一种影响全球超过3.5亿人的异质性神经精神障碍，其特征是绝望和快感缺失行为以及社交互动障碍。抑郁行为的确切原因尚不清楚，被认为涉及遗传和环境因素。尽管基于大规模全基因组关联分析（GWAS）的研究越来越多地揭示了疾病相关的变异，但其生物学后果仍不完全清楚，在将遗传变异与行为结果进行因果联系方面取得的进展有限，特别是从基因-环境交互作用的角度来看。

抑郁症患者除了精神障碍以外，还通常表现出胃肠道功能障碍。在过去十年中，肠道微生物失调在抑郁症患者及动物模型中被广泛报道，一些益生菌显示出缓解抑郁样行为的潜力。与这些观察结果一致，越来越多的研究揭示类肠道微生物如何作用于神经活动和参与行为调节。特别是，一些肠道微生物的代谢产物通过作用于肠脑轴来塑造行为。值得注意的是，肠道微生物及其代谢物也受到宿主基因变异的调节，但这种基因-微生物相互作用是否以及如何影响行为仍然很大程度上未被探索。

2024年1月9日，中国药科大学郑啸、郝海平团队与东南大学附属中大医院袁勇贵、张学丽团队（成泠莎、吴浩千、蔡晓莹、张尤颖为论文第一作者）合作，在 Cell Host & Microbe 期刊发表了题为：A Gpr35 tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior 的研究论文。

该研究通过小鼠体内外实验及临床验证，揭示了肠道上皮细胞的Gpr35通过调节肠道微生物代谢在抑郁样行为中发挥关键作用。该研究还发现了肠道细菌代谢产物吲哚-3-甲醛通过恢复伏隔核神经可塑性发挥抗抑郁作用。这些发现阐明了导致抑郁症易感性的肠道微生物-大脑信号转导机制。

G蛋白偶联受体35（Gpr35）是一种孤儿受体，主要表达于肠上皮。迄今为止的流行病学研究主要将Gpr35突变与炎症性肠病的风险联系起来，但早期也研究表明自闭症和智力障碍患者的Gpr35拷贝数发生了改变。Gpr35的表达受肠道微生物群的调节，并可能作为微生物代谢物的传感器。最近的一些研究表明，Gpr35在关键宿主-微生物界面上是肠道共生的调节器，这表明它可能通过肠道微生物信号在广泛的背景下调节宿主病理生理学。但目前尚不清楚Gpr35如何参与稳态和心理压力下肠脑串扰和行为控制。

在这项新研究中，研究团队证实了肠道Gpr35通过微生物代谢信号向大脑传递，在抑郁样行为中发挥关键作用。肠道上皮细胞Gpr35缺陷的小鼠肠道微生物群组成发生该表，包括狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）丰度增加，并诱导抑郁样行为。

从机制上讲，肠道Gpr35决定了肠道细菌代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）和吲哚-3-乳酸（ILA）的平衡，这对神经可塑性和抑郁症状产生相反的作用，肠道Gpr35的缺陷导致IAld减少和ILA增多。进一步研究显示，IAld通过恢复伏隔核（NAc）中与突触传递和神经可塑性相关的基因来发挥抗抑郁作用。在治疗方面，补充吲哚-3-甲醛（IAld）可有效地挽救了由压力或遗传因素引发的抑郁样表型。

研究团队还在临床抑郁症患者中进行了验证，结果显示，与健康人群相比，抑郁症患者血清中吲哚-3-甲醛（IAld）水平降低，且粪便中狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）增多，这些发现支持了在小鼠模型中观察到的Gpr35缺陷导致的肠道微生物代谢紊乱与抑郁症之间的关联 。

总的来说，该研究揭示了肠道Gpr35对抑郁样行为的调控作用，并揭示了在肠道微生物群-大脑轴中发挥调控作用的代谢物，这可能扩展对抑郁症遗传易感性的治疗方法。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8

转自：“生物世界”微信公众号

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