天津医科大学研究生为一作在国际期刊Circulation（IF=40.6）发表重要成果：揭示铁死亡在急性心肌梗死中最新调控机制~

急性心肌梗死是世界范围内的一个主要死亡原因。急性心肌梗死患者可通过溶栓治疗或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及时有效地进行心肌再灌注，以改善急性心肌缺血损伤，限制梗死面积。然而，再灌注可引起心肌损伤，这种现象称为心肌梗死-再灌注(I/R)损伤再灌注可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬和铁死亡。然而，再灌注损伤后各种细胞死亡模式发生的时间点尚不清楚。抑制心肌细胞死亡对保护心脏再灌注后的功能至关重要。

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死和自噬的新型铁依赖性程序性细胞死亡。发生铁死亡的细胞线粒体数量减少，线粒体形态特殊，主要表现为膜密度增加，嵴数量减少脂氧合酶(LOX)参与脂质过氧化，是铁中毒的直接驱动因素在心肌I/R损伤动物模型中，上吊铁抑制剂和铁螯合剂可减小梗死面积，减轻心肌纤维化。在最近的一项研究中，LOX抑制剂可有效改善I/R损伤后的心功能然而，LOXs是否参与I/ r诱导的心肌细胞铁死亡的调控尚不清楚。

研究概要：

BACKGROUND 心肌缺血再灌注 (I/R) 损伤导致心脏功能障碍导致心肌细胞丢失和纤维化。预防细胞死亡对于保护 I/R 损伤后的心脏功能很重要。再灌注过程可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬和铁死亡。然而，再灌注损伤后各种细胞死亡模式发生的时间点以及心肌细胞铁死亡调节的机制仍不清楚。

METHODS 使用左冠状动脉前降支结扎小鼠模型，我们试图研究时间再灌注损伤后各种细胞死亡模式发生的时间点。为了发现参与心肌细胞铁死亡的关键分子，我们进行了代谢组学研究。功能丧失/获得方法用于了解 15-脂氧合酶 (Alox15) 和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子 1-α (Pgc1α) 在心肌 I/R 损伤中的作用。

RESULTS 研究发现凋亡和坏死发生在 I/R 损伤的早期阶段，铁死亡是长时间再灌注期间细胞死亡的主要形式。类花生酸的代谢组学分析表明，Alox15 代谢物在铁死亡心肌细胞中积累。我们证明 Alox15 表达在左心室缝合线下方的受伤区域特别增加，并与心肌细胞共定位。此外，小鼠中 Alox15 的心肌特异性敲除减轻了 I/R 损伤并恢复了心脏功能。 15-氢过氧二十碳四烯酸 (15-HpETE) 是一种由 Alox15 衍生自花生四烯酸的中间代谢产物，被确定为心肌细胞铁死亡的触发因素。我们探索了其作用的潜在机制，发现 15-HpETE 促进了 Pgc1α 与泛素连接酶无名指蛋白 34 的结合，导致其泛素依赖性降解。因此，观察到线粒体生物合成减弱和线粒体形态异常。 Alox15 的特异性抑制剂 ML351 可提高 Pgc1α 的蛋白水平，抑制心肌细胞铁死亡，保护受伤的心肌，并引起心脏功能恢复。

CONCLUSIONS 我们的结果证实 Alox15/15-HpETE 介导的心肌细胞铁死亡发挥作用在长期 I/R 损伤中起重要作用。

转自：“中北科研”微信公众号

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