PNAS: 肥胖新靶点!南医大发现棕脂肪抑制因子CLCF1

肥胖的本质在于摄入与消耗之间的能量失衡。棕色脂肪组织因其高密度的线粒体,是机体适应性产热和能量消耗的主要场所。但是其调控机制还不甚清楚,很多潜在的调节因子也没有得到充分关注。

为了寻找新型的棕色脂肪激活策略,南方医科大学医院内分泌代谢科主任医师张惠杰团队,首先对小鼠棕色脂肪组织进行了全基因组表达谱分析。结果发现,白介素-6家族成员之一的心肌营养素样细胞因子1(CLCF1)是寒冷激活过程中显著下调的基因。

进一步研究证实,CLCF1的表达会随着棕色脂肪的激活而下降,而在肥胖小鼠模型中其表达却上调。这提示CLCF1可能是负向调控棕色脂肪产热的新靶点。

为验证这一猜想,张惠杰团队通过CLCF1基因过表达实验发现,它的确能明显抑制小鼠棕色脂肪的热产生和能量消耗。相反,特异性敲除CLCF1基因的小鼠,无论在中性温度还是寒冷条件下,都表现出更高的体温和新陈代谢水平。这进一步验证了CLCF1是抑制性调节子。

在高脂诱导的肥胖模型中,特异性敲除CLCF1同样能增加小鼠的能量消耗,减轻体重,并改善葡萄糖、脂质代谢状态。这表明抑制CLCF1-介导的信号通路,可能成为未来治疗肥胖的新靶点。

后续机制研究发现,CLCF1主要通过抑制棕色脂肪组织PERK-ATF4轴的活性,进而抑制下游靶基因腺苷酸环化酶3的表达,减弱cAMP-PKA信号通路的激活,最终损害棕色脂肪的热产生和脂质消耗。

该研究为开发以激活棕色脂肪、增加能量消耗为目标的新型肥胖治疗药物,提供了潜在靶点和机制证据。我们有理由期待基于这一新发现的药物开发,可能会带来肥胖治疗的重大突破。

相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.2310711121

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