肿瘤代谢 | Nature Cancer ：复旦大学李福明等发现蛋氨酸分解代谢对肝脏肿瘤的生长至关重要

必需氨基酸蛋氨酸的可用性影响细胞代谢和生长，饮食中限制蛋氨酸已被认为是一种癌症治疗策略。然而，肝癌细胞如何对蛋氨酸剥夺作出反应及其潜在机制尚不清楚。

2024年1月2日，复旦大学李福明及宾夕法尼亚大学M. Celeste Simon共同通讯在Nature Cancer 在线发表题为“Blocking methionine catabolism induces senescence and confers vulnerability to GSK3 inhibition in liver cancer”的研究论文，该研究发现人肝癌细胞在蛋氨酸剥夺后发生不可逆的细胞周期阻滞。

阻断蛋氨酸腺苷转移酶2A (MAT2A)依赖的蛋氨酸分解代谢可诱导肝癌细胞周期阻滞和DNA损伤，导致细胞衰老。药理学筛选进一步确定GSK3抑制剂是选择性杀死MAT2A抑制的衰老肝癌细胞的抗衰老药物。重要的是，在多种模型中，与MAT2A和GSK3抑制剂联合治疗可以在体外和体内抑制肝肿瘤的生长。综上所述，蛋氨酸分解代谢对肝脏肿瘤的生长至关重要，抑制蛋氨酸分解代谢可以作为一种改进的促衰老策略，与抗衰老药物联合治疗肝癌。

肝癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。由于缺乏广泛实施的肝细胞癌监测，大多数肝细胞癌患者在晚期被诊断出来。HCC在基因上具有很强的异质性，这使得大多数患者无法普遍使用靶向治疗。目前的治疗方案包括经动脉化疗栓塞和多激酶抑制剂，它们对生存的好处非常有限。最近的临床试验表明，一小部分HCC患者最初对联合抗血管生成治疗和免疫检查点封锁有反应，但最终产生耐药性。因此，迫切需要制定改进的肝癌治疗策略。代谢失调是癌症的一个特征。癌细胞通过动态代谢重塑来完成生物合成，在恶劣的肿瘤微环境中生存，并逃避免疫监视和药物治疗。这种代谢重塑受癌细胞内在机制和癌细胞与肿瘤微环境之间代谢相互作用的控制。了解代谢重塑如何促进肿瘤生长可能为异质性恶性肿瘤(如HCC)的疾病进展提供机制见解，并确定可操作的代谢负债。HCC由转化的肝细胞发展而来，具有代谢重塑的特征。值得注意的是，小鼠肝脏FBP1缺失会破坏肝脏代谢，并通过肝星状细胞(HSC)衰老分泌组促进肿瘤发生；消除衰老HSC可有效阻止肿瘤进展。最近，CDC7抑制剂在p53突变肝癌细胞中诱导衰老，然后可以通过哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂作为“抗衰老剂”加以消除。这些发现提高了靶向衰老HSC或肝癌细胞进行治疗的可能性，这促使探索治疗诱导衰老(TIS)的代谢靶点。

GSK3抑制剂在MAT2A抑制的肝癌细胞中可以作为一种衰老剂。图自：Nature Cancer

蛋氨酸是一种必需的蛋白质生成氨基酸，其分解代谢产生S-腺苷基蛋氨酸(SAM)，是所有甲基化反应的普遍供体。蛋氨酸可以在四氢叶酸甲酯(meTHF)和维生素B12的存在下由其分解代谢产物同型半胱氨酸再生。这种“蛋氨酸循环”将蛋氨酸代谢与单碳代谢和转硫途径结合起来，以调节脂质和氧化还原稳态。由于这些重要作用，蛋氨酸剥夺或阻断蛋氨酸分解代谢会耗尽人肺癌的肿瘤增殖能力。此外，限制蛋氨酸饮食可提高结直肠癌化疗和免疫治疗以及软组织肉瘤放疗的临床前治疗效果。

然而，饲喂致癌性蛋氨酸和胆碱缺乏饮食的小鼠，由于HSC活化和胶原沉积，会发生显著的肝纤维化。这些观察结果表明，限制蛋氨酸饮食并不能有效地限制肝脏肿瘤的生长。肝癌细胞如何对外源性蛋氨酸限制作出反应，以及潜在的代谢适应，目前尚不清楚。该研究发现大多数肝癌细胞在急性蛋氨酸剥夺后发生细胞周期阻滞和严重的DNA损伤。阻断 MAT2A介导的蛋氨酸分解代谢导致肝癌细胞衰老，这可以通过GSK3抑制剂作为特异性抗衰老剂来消除。更重要的是，与MAT2A和GSK3抑制剂联合治疗可以在体外和体内抑制肝癌细胞的生长。该结果确定MAT2A是促衰老代谢靶点，GSK3抑制剂是TIS的选择性衰老药物，它们共同提供了一种限制肝脏肿瘤生长的创新策略。

来源：iNature

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00671-3

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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